如何通过科技创新大幅降低防疫成本

因为在中国核酸检测、隔离等防疫成本主要都是政府买单的，在2020年初刚疫情刚出现的时候，成本不在考虑范围，要不惜一切代价把病毒堵住。可是，长期维持下来，这个成本实在太高了，并且动辄一个小区、城市等，全社会的人都要进行核酸检测，甚至要反复地进行检测，这个成本长期持续下来是一个非常大的开支。另外，平时很多时候也需要个人支付费用进行核酸检测，这对很多平时需要核酸检测的个人也是一个成本的压力。

BNCM磁珠是“生物源性纳米晶体磁珠”的英文缩写。这种磁珠是中国的原创科技产品，其灵敏度极高。采用这种原创的技术，可以呈数量级地减少以上成本开支。

一、为什么BNCM灵敏度更高

为什么BNCM磁珠可以实现接近理想的极高灵敏度？这个道理其实非常简单。传统物理法和化学法生产的磁珠，其粒径很多是1微米到5微米范围，也有一些做到200多纳米到1微米。这些传统方法要把磁珠做得更小不容易。而BNCM磁珠是通过合成生物学方法研发的原核生物体内生长出来的，它是反过来，粒径受其生长的生物体尺寸限制，要长大很难。其粒径一般在30至120纳米范围，再大很不容易。发明BNCM磁珠的北京国科融智生物技术有限公司生产的，用于IVD试剂的磁珠粒径是在50纳米左右。粒径小对提升灵敏有什么好处？因为粒径与体积之间的关系是3次方倍，也就是粒径小10倍的话，体积上会相差10的3次方为1000倍。这样，相同质量的磁珠，小粒径对应的磁珠数量，就比大粒径的多1000倍。磁珠法富集样品中的病毒，类似于一个在荒野中抓俘虏的过程。假设有100个俘虏均匀分散在10平方公里的草丛里，一方采用100辆坦克，另一方采取数量多1千倍的10万人。要想抓住俘虏，得直接走到俘虏眼前才能看得到，并抓住它。100辆坦克看起来很威风，但是分散到10平方公里范围，每平方公里仅10辆坦克，数量太少，每辆坦克要搜索10万平方米的范围，坦克之间难免出现太大的空档，与俘虏碰上的机会就可能很小。而10万人分散到10平方公里范围，每1平方公里1万人，平均每个人仅搜索100平方米范围，所有俘虏就都很难藏住。磁珠法富集病毒的第一步，是包被在磁珠外层的特异性物质能够与病毒结合上。这种结合并不是长距作用，而是只能在极短的距离内才会起作用，很大程度上相当于两者要直接碰撞到一起才能结合上。因此，核酸提取工作原理很简单，就是把两者混在一起，不断地摇晃，好让包被（或称修饰）了特异性物质的磁珠尽可能分散在样品溶液中，增加与病毒的核酸分子相碰撞的机率。很显然，磁珠的数量越多，与病毒相撞的机率就会越大。磁珠数量多1000倍，无疑相碰撞结合的机率会高得多。通过大量的实际测试，BNCM核酸试剂与市场上其他几乎所有核酸试剂对比，灵敏度都更高，有些甚至高一个数量级以上。这个测试的方法就是：将被测量的病毒浓度不断降低，一直降到用其他试剂测试的Ct值在41左右（Ct值再大就完全算阴性了），此时用BNCM试剂测试的Ct值会在36-37范围，甚至更小。Ct值越小，表明需要更少的PCR反应过程就可以实现有效检测，也就是最初输入PCR的病毒核酸的初始数量更多。如果不太严格地说，每少1个Ct值，相当于要达到相同病毒数量，可以少放大一倍，这样对应的初始病毒核酸数量就多一倍。所以，相差4到5个Ct值，对应的病毒核酸初始数量就大约相差16到32倍。BNCM磁珠试剂提取的新冠病毒样本1ab基因扩增曲线（FAM）
在相同样品中能提取到的病毒核酸数量越多，当然灵敏度就越高。最好是能把样品中所有病毒核酸都富集到，也就是把10平方公里内的俘虏全抓到——俘获率、或提取效率接近100%。到这一步，磁珠法在灵敏度提升的能力上也就做到头了。BNCM磁珠基本上就是能接近100%提取出样品中的病毒核酸。

二、高灵敏度的价值

灵敏度更高有什么价值和意义呢？因为一般的核酸检测只是给出“阴性”“阳性”的定性结果。所以，只要是能准确测出阳性，灵敏度的高低就没意义了，看不出差别。因为病毒浓度（载量）在受感染的病人体内初期是不断增长的，因此，只要不断增加下去，其浓度都会增加到即使市场上最差灵敏度的核酸试剂，最终也都能测得出阳性。

可是，如果我们进一步分析就会发现，两者之间对全社会防疫的意义有天壤之别的差异。

1．让直接成本巨幅降低

最让人看得见的还是直接的检测成本。现在顺应整个医疗行业的阳光采购，推行了集采等措施以降低成本。如果仅仅从采购策略上做文章，降成本的作用只是：完全相同的一个产品，通过集采把价格降下来。这是一个纯粹的商务策略。通过集采把价格降下来当然可降低使用一方的成本，而另一方的企业和代理商的利益无疑也随之下降。但是，真正最有效的降成本，是通过科技进步来实现。我们简单来对比分析一下，看看通过BNCM磁珠法获得的成本下降，与单纯商务策略的成本下降有什么不同。目前在市场上能找到的单拭子采样管最低集采的价格是每支1.8元（这种价格一定程度上说，是前期囤货太多，要清仓甩货的价格。只是为了少亏损，而不是正常商业交易有合理利润的价格），最初的价格是10元左右。显然，商务策略的成效是极其显著的 —— 采样管价格下降到了原来的五分之一以下，它又是核酸检测中用量最大的一项。所以，这种幅度的价格下降大家当然拍手称快。但是，采样管只是核酸检测中的一项支出，另外还有核酸试剂，采样、运输、PCR等过程的设备折旧、耗材和人工成本。仅仅单拭子采样管的集采对其他成本不会发生任何影响。当然，也可以通过集采来降低核酸试剂的成本，例如从最初的每人份30元降低到20元。这样，采样管和核酸试剂两项加起来，每人的检测成本就是21.8元。再加上其他成本，每人的检测费用可以从最初的80元降到56元。不能说没有效果，但这个成本下降的幅度仅仅是30%，而且已经是把上游生产厂家压榨到吐血的地步才能做到这样。我们再来看看通过创新的BNCM试剂可以将成本下降到多少。我们假设这个方案的所有价格都是市场上曾经出现过的最高价。BNCM可以采用10混的采样管，就是每10个人的样本混在一个管子溶液里。因为在大规模测试中，可以说99.999%以上的人都是阴性。需要的是大规模地、成批量地确认这些阴性的人群，把有感染的人从中筛查出来。因此，没必要每个人单独测。只有当某10个人混合在一起的样本测出阳性时，再对这10个人单独采样复查即可。这时才使用单拭子的采样管。因为这个情况出现得特别少，因此单拭子的采样管多少价格就无所谓了。采样管的成本主要是管体和其中的溶液，采样用的拭子（看起来像棉签的东西）成本极低、是以分来计算。因此，10混的采样管其成本与单拭子的采样管差不了多少。我们以市场上最高价的每个10混采样管18元来计算，平均到每个人的采样管成本也是1.8元了。最关键的是，采用这种方法，后续所有环节的工作完全一样，但平均到每个人的成本全都直接下降一个数量级。例如，假设核酸试剂的价格是市场上最高价之列的30元，没有任何降低，但采用10混方案后，平均每个人的核酸试剂成本只有3元。这是任何集采都绝对不可能做到的成本。其他样品运输、PCR等环节的效率不仅都直接提升10倍，而且平均到每个人的成本也都直接下降到原来的10分1。因为原来运输1千支已经采好样的采样管，是为1千人检测。但现在还是运送1千支采样管，工作过程完全一样，却是为1万人检测，平均到每个人的成本就是原来的10分之1 。采用这种方法，很容易做到平均每个人的检测成本不超过5元人民币，加上其他人工的费用，最终到每个人的检测费10元左右就足够了。这与最初80元的成本是接近数量级的下降。问题在于：10混的方案市场上早就有了，为什么没有全面普及呢？因为这要有一个很重要的技术前提条件，就是采用10混方案不能导致检测的灵敏度明显降低。本来很多市场上的试剂灵敏度就不高，采用10混方案后又明显降低的话，测试结果就更不可靠了。采用“10混采样管+BNCM磁珠试剂+大板试剂盒（1.5mL）”的方案，可以保证最高的灵敏度和检测可靠性，比原来单拭子的采样管方案灵敏度更高。为什么能做到这一点，后面会专门谈到。即使与把上游各个厂家全都压榨到吐血亏损的集采方案相比，其成本也低5倍左右。更先进的技术和科技创新带来的成本优势，在这里就极为充分体现出来了。

2．更大幅度的降低间接检测成本

人们在比较成本时，往往只是单纯地看不同方案的检测成本各是多少。但是，最高效率的降成本是索性不需要检测，把这一项的成本直接降到零。这如何做到呢？就是尽可能早地发现疫情并控制住，尽量不要出现传染，从而根本就不需要检测。每早一天发现疫情，受感染的人造成的密接者和次密接者都会数量级地下降。一个小区出现一个密接者，整个小区的人就有次密接者的嫌疑，就全都得检测。如何实现早发现？就是要提高检测的灵敏度，在受感染者初期体内病毒载量很低的时候就有效发现并将其隔离。最近出现很多疫情爆发，明显表现出的是检测灵敏度不足造成的问题。例如，2021年9月份福建莆田市仙游县铺头小学某学生家长林某杰。从官方公布的流调信息看，林某杰于8月4日由新加坡入境厦门，先后在厦门、莆田仙游两地进行了“14+7”共21天的集中隔离，于8月26日起居家健康监测，居家健康监测结束自由活动后，于9月10日确诊。但因已经有几天的自由活动时间，造成了大面积传播，引发一轮疫情。当然，由此也带来了巨量的核酸检测成本。这个远超出21天隔离期的时间被称作“超长潜伏期”。但是，所谓“超长潜伏期”，从另一个角度说就是检测的灵敏度不够，其实林某杰采样的样本中早就已经有病毒了，只是技术水平不高的核酸试剂测不出来，造成假阴性。还有很多检测了8次、9次才测出来阳性，最近从内蒙额济纳旗为源头传出的疫情，在全国散布非常广，并且持续性很强，总也控制不住，也有核酸检测灵敏度不足的很大嫌疑。如果灵敏度足够高，在隔离期间检测出来，就不会造成大面积传播，也不会有那么多核酸检测的需要了。即使用价格再贵的高灵敏度检测手段，其成本也远远低于现在的技术手段几个数量级，因为它直接消灭了大量的核酸检测需要。

3．大量减少社会成本

更早发现疫情，不仅会带来直接与间接检测成本的巨幅降低，更重要的是带来大量社会成本的降低。一旦疫情发生，不仅整个小区甚至城区被封，而且相应区域的饭店、商场等大量服务和营业网点全都得停业，给整个社会带来巨大的成本压力和痛苦。虽然中国社会非常理解这些措施伴随的成本和痛苦，但如果能通过科技进步尽可能减少它们、又大幅减少政府和各个环节成本的话，为什么不这么做呢？

三、为什么10混BNCM试剂方案灵敏度更高、高灵敏度的价值

10混的方案和大板深孔的方案原来也有，为什么只有10混采样管+BNCM试剂+1.5mL大板才是非常可靠的？10混的采样管需要6mL的溶液，而单拭子采样管是3mL。溶液变成6 mL后有什么潜在问题？就是病毒的浓度会成倍下降。每个拭子采样里病毒载量有多少，只与被测的人体内病毒浓度和采样方法有关，与采样管拭子数量是无关的。这样，6mL溶液与3mL相比，每个拭子采样里的病毒数量就会被稀释一倍，这对后续处理的灵敏度就提出了更高的要求。一个简单的解决方法是：核酸提取的时候从采样溶液中提取更多的样本。由此样本中的病毒就更多，不是就有可能提取更多病毒了吗？原来一般方法是从3mL采样的溶液中抽取200微升进行核酸提取。假设采样后的病毒会均匀分散到3mL溶液中，那么200微升里的病毒数量就是拭子采集到的病毒数量的200/3000=1/15。如果采用10混的6mL溶液，200微升样本中的病毒数量就变成200/6000=1/30。我们很简单可以想到的是，如果提取400微升样本，其中的病毒数量不就变成400/6000=1/15，与原来一样了吗？更进一步，如果采用更大容量的样本，例如1.5mL大板，可以提取1mL的样本，由此样本中的病毒数量就成拭子采集到数量的1000/6000=1/6，这是10混小板病毒数量的5倍，是原来单拭子方案的15/6=2.5倍。问题在于，样本量更大，病毒核酸数量更多，是不是一定就可以提取出更多病毒核酸呢？这就是一个比较复杂的事情了。它涉及到概率论在数字上的一些非常奇妙的特点。为了便于阐述和理解，我们就只以数量级的变化来举例。当提取的成功率极高，非常接近100%的情况下，如果样本量扩大10倍，试剂被稀释10倍，结果会是什么？假设原来因为BNCM磁珠数量极大，提取病毒的成功率为99.99%。此时将样本量扩大10倍，就是说从200微升增加到2000微升（2mL）。因为试剂被稀释了10倍，其提取病毒的成功率大约就是下降10倍，结果是什么呢？是病毒与磁珠结合的成功率从99.99%下降为99.9%，少了一个9。这个计算过程是这样的：成功率下降10倍，等价于失败率提升10倍。原来失败率为0.01%。成功率就是1-0.01%=99.99%。失败率提升10倍，就近似变成0.01%×10=0.1%,所以，提取成功率就是1-0.1%=99.9%。但99.9%的成功率，还是非常接近100%，提取成功概率的绝对值变化是极小的。最终提取出的病毒数量大约还是增加近10倍，从而灵敏度提升了10倍。但是，如果原来试剂提取的成功概率已经开始偏离100%，趋向0%，比如90%。此时因样本量增加10倍，试剂被稀释10倍后，提取成功率下降10倍的结果是什么呢？就是大约从90%下降到9%了。虽然病毒总量增加了10倍，但因提取的成功率绝对值也同步下降了10倍，所以最后提取出的病毒数量居然还是和原来差不多一样的！在实际的实验中，的确展现出的就是类似的效果。因此，只有当核酸试剂在稀释之前和之后的提取效率都非常接近100%（如99%以上）时，加大样本量才有可能提升灵敏度。如果在稀释前，提取效率已经开始显著偏离100%，稀释后的提取效率显著降低，那么加大样本量就不会对提升灵敏度有什么帮助。因为BNCM试剂中磁珠数量相对现有市场上主流磁珠成千上万倍的提升，目前市场上几乎只有BNCM磁珠可以确保“10混+1.5mL大板”是完全有效的。如果不是BNCM磁珠制作的试剂，采用10混方案进行检测的可靠性是难以保证的，其灵敏度会比较低。当然不是说它一定不能检测出阳性，但可能检出者已经密接其他很多人了。以上概率论的数学规律是非常重要的，因为分子生物学的实验中，往往就涉及数量极为庞大的有机分子或微生物，因此其实验中很多时候就是会展现出这种表面看起来很迷幻的结果。有读者可能会问，既然主要是一个磁珠数量问题，那采用500纳米磁珠的试剂增加磁珠数量，与50纳米的BNCM磁珠数量一样，效率不就一样了吗？有可能是这样，但想过没有，相差1000倍的数量，只有增加1000倍的磁珠质量才能使数量一样。那么原来一人份使用1mg的磁珠，就得变成一人份1mg×1000=1g的磁珠。每克磁珠的价格比同质量的黄金还要贵得多，能拿几克黄金去做成一人份试剂进行核酸检测吗？那一个人检测的价格就不是80，而可能变成8000了！这哪儿受得了！从上面分析也可看出，采用“10混+BNCM试剂+ 1.5mL大板”的方案，带来的结果是比“单拭子的普通采样管+普通磁珠试剂”的方案灵敏度还要高得多。从上面分析中还可解读出一个重要的信息：如果把10混的6mL溶液全抽出来做样本，BNCM磁珠试剂是有潜力把其中所有病毒接近全提取出来，从而更进一步成倍地增加灵敏度。正因为有如此卓越的性能，目前很多机构纷纷将BNCM磁珠用作科研目的。

当然，有人可能又会提出另一个问题：既然磁珠数量多了有助于灵敏度提升，那现在市场上也有一些10纳米甚至几个纳米的磁珠，采用这种磁珠不是比50纳米的BNCM磁珠数量更多，灵敏度可能会更好吗？这个问题就更为复杂了。核酸测量中一般采用的采样管是灭活型的。就是病毒已经不再有活性，只留下可以进行检测的核酸。COVID-19病毒是球型的，其直径一般在130纳米左右。灭活后的病毒核酸只是一段RNA片段，形状不规则，大小约在几十纳米到150纳米。磁珠之所以能与病毒核酸结合并不是整体上都可结合，而是选择了病毒核酸中有特征的某一段基因作为靶标基因。在核酸检测中，一般是在两个靶标基因中选择一个进行，一个是1ab基因，另一个是N基因。

前面我们讨论时只是提到磁珠与病毒核酸相碰撞就会结合，这其实潜藏了一个前提假设：就是相碰撞后的结合率为接近100%。其原因在于磁珠表面是遍布了对病毒核酸特异性物质，这样只要与病毒相碰撞，一般就肯定会造成特异性物质与靶标基因的碰撞，从而有效结合。

但是，如果磁珠尺寸继续减小，变得远小于病毒核酸，那么它们相碰撞后，就不一定是特异性物质与靶标基因相碰撞了。这就不一定会带来双方的结合。从而就存在相碰撞后的结合率显著小于100%的问题。磁珠越小，这个结合率就也可能会越小。这样，磁珠越小，磁珠与病毒核酸碰撞的机率可能会继续增大，但碰撞后的结合率又会降低。这两个相反的效应结合起来，最终灵敏度向什么方向变化就不好说了。

因此，50纳米的BNCM磁珠大小与病毒核酸正好是很接近的，结合率接近100%，碰撞机率又可极大化。因此，相对来说，这种磁珠至少是一种接近最佳的方案。

另外，以上主要是一个粗略的介绍，最终灵敏度还要取决于洗脱液的多少，PCR的灵敏度等等多种因素的综合作用。但磁珠的确是一个最重要的因素之一。目前公司内部实验室测试、大量第三方公司和研究单位测试、尤其是实际防疫实践中的测试结果都充分证明了这一点。例如，前不久华北地区的一次疫情中，在其他试剂测过的结果是阴性的样本里，采用BNCM试剂居然发现了32例阳性样本，最终确认都是属于无症状感染者。如果让这么多无症状感染者在生活中多延误一天，就会多增加成千上万密接者和次密接者。

四、战略价值和意义

目前全社会只是在关注因芯片断供等给中国很多企业造成的问题。事实上，目前在IVD领域是存在类似潜在问题的。磁珠虽然用量很少，却是核酸试剂等产品的核心原材料。目前国产只是低端的磁珠，由此生产的试剂灵敏度大多比较低，不是不能用，都是到感染者快发烧了才能测得出来。相对较高灵敏度的高端磁珠基本都掌握在国外公司手里，例如美国赛默飞公司等。如果在这个领域国外公司断供，中国绝大多数核酸试剂就生产不出来了，能生产的只是低端产品。这与芯片相关领域也是非常类似的。28纳米的芯片中国可以生产，可是7纳米以下的生产工艺，尤其EUV光刻机就完全受国外控制。可是，现在磁珠领域却出现了完全颠倒过来的局面：当前世界上技术最尖端的BNCM磁珠规模化生产工艺，目前只有中国的国科融智公司掌握，国外还没有。BNCM就相当于磁珠领域的“7纳米以下芯片”，在这个领域，只有中国掌握了商业化的“EUV光刻机”。对今天的中国来说，能扛住别人的断供和制裁并不算什么，得有能力对别人断供和制裁。虽然中国社会不断地在呼吁掌握自主知识产权和自主创新，可是真当中国出现原创技术后却又看不到、理解不了，一定要等到别人卡脖子的时候才发现问题，这怎么行呢？那就属于是叶公好龙了。可喜的是：目前，海关系统、国家疾控系统、大型医疗等很多相关单位已经逐步理解并开始批量采用BNCM磁珠相关产品和设备。期待中国的原创科技能更快更好地服务于全社会。
参考：核酸提取试剂盒——BNCM磁珠法生物源性纳米晶体磁珠（BNCM）简介磁珠在IVD行业中的作用和地位生物源性纳米晶体磁珠（BNCM）的制备与应用

作者简介

汪涛  

    “人类第三次科学革命”倡导者，纯科学和科学经济学理论体系创始人，致力于将完善的科学方法引入社会领域。

   上海析易船舶技术有限公司联合创始人、总经理

   云铝股份（000807）独立董事

   浙江宇视科技 顾问

作品

《科学经济学原理——看见看不见的手》

《实验、测量与科学》

《超越战争论——战争与和平的数学原理》

《即将来临的粮食世界大战》

《纯电动：一统天下》

《生态社会人口论》

《通播网宣言》

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《实验、测量与科学》

汪涛著