优博微展2022｜杨子默：开发基于PROTAC与分子胶技术的降解剂
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开发基于PROTAC 与分子胶技术的降解剂
Development of Degraders Based on PROTAC and Molecular Glue Technology
作 者：杨子默
指导教师：饶 燏
培养院系：药学院
学 科：生物学
读博感言：“胸怀大义，手握未来”
基于PROTAC技术开发了选择性靶向CDK4或CDK6的降解剂，本课题中所发现的CDK6选择性PROTAC分子CP-10不仅可为CDK6的功能研究提供工具分子，也为CDK6功能依赖性肿瘤的治疗提供了可能的候选分子。
在已有靶向BTK的PROTAC分子和靶向GSPT1的分子胶的基础上，将两者骨架进行融合，获得了一系列同时降解BTK和GSPT1的分子，不仅提出了一种新型降解剂的开发策略，也为难治性血液癌的治疗提供了可选择的药物分子。
1、通过PROTAC技术开发了CDK6选择性降解剂CP-10，该分子具有较强的CDK6降解活性以及细胞增殖抑制活性，填补了该蛋白生物学研究中工具小分子的空缺，也为CDK6蛋白依赖型血液瘤的治疗提供了高效低毒的药物候选分子。
2、通过对比靶向BTK的PROTAC分子和靶向GSPT1的分子胶在结构和结合模式上的特征，将二者的骨架融合并设计了双靶降解剂，以GBD-9为代表验证了新型降解剂的双机制模式以及更优的肿瘤增殖抑制活性，不仅启示了BTK和GSPT1在应用上的协同性，也为难治性血液瘤DLBCL和AML提供了新的治疗方案。
1、从应用上来说，我们用靶向蛋白降解技术之一的PROTAC开发了选择性降解CDK6蛋白的降解剂，实现了CDK4和CDK6这两个同源性较高的蛋白的区分，而靶向BTK与GSPT1的双靶降解剂则为血液癌的治疗提供了具有新机制的候选分子。
2、从技术上来说，我们提出了将PROTAC和分子胶融合的概念，以规避两种技术各自的缺陷，为靶向蛋白降解技术做出了重要补充。
1、Zimo Yang#, Yonghui Sun#, Zhihao Ni, Celi Yang, Yan Tong, Yujie Liu, Haitao Li, Yu Rao*. (2021). Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently. Cell Research. 31, 1315-1318.
2、Shang Su#, Zimo Yang#, Hongying Gao, Haiyan Yang, Songbiao Zhu, Zixuan An, Juanjuan Wang, Qing Li, Sarat Chandarlapaty, Haiteng Deng, Wei Wu*, Yu Rao*. (2019). Potent and Preferential Degradation of CDK6 via Proteolysis Targeting Chimera Degraders. Journal of Medicinal Chemistry. 62, 7575-7582.
何为优博微展？
优博微展是清华大学应届优秀博士毕业生论文精华的呈现，由清华大学研究生院联合各院系收集并发布，旨在对我校博士研究生的阶段性学术成果和在校时期科研成绩进行简要、集中展示。
作者、图片：杨子默
组稿、校阅：楚若冰
统筹：研究生院培养办
编辑与设计：研究生院综合办