【我药点评】“瓷娃娃”—最常见的儿童罕见病之一
【小编前言】您还记得2014年的那个夏天吗？冰桶挑战顷刻间风靡全球，唤醒了全世界人们对罕见病的了解和关注。世界上有7000多种罕见病，只有400种治疗方案，我们应该加快新药研发的步伐。今天谢雨礼博士向我们介绍“瓷娃娃”— 最常见的儿童罕见病之一。
据湖南省儿童医院发布的十年住院儿童罕见病数据, “瓷娃娃”高居榜首。“瓷娃娃”是一种罕见的遗传性骨疾病，临床上叫做成骨不全症，又叫脆骨病。这是一种显性遗传疾病，患儿易发骨折，轻微的碰撞，也会造成严重的骨折，如不及时治疗将终生残疾，发病率约10万分之3。病变主要是因为胶原纤维不足，结构不正常，累及骨骼，眼、耳、皮肤、牙齿等结缔组织。患儿主要特征为频繁骨折、身材矮小、听力渐进性失聪、眼睛巩膜呈蓝色等。
成骨不全症是一种先天性遗传疾病，多有家族遗传史，可分成多种类型。目前多从遗传学角度根据基因突变对该病进行分型，主要有4种：
分型 | 遗传 | 突变基因 | 生化 | 预后 | 巩膜 |
I | 常染色体显性 | Null COL1A1 allele | Ⅰ型胶原蛋白不足 | 轻 | 蓝巩膜 |
II | 常染色体显性 | COL1A1, COL1A2 | Ⅰ型胶原蛋白结构异常 | 致命 | 蓝巩膜 |
III | 常染色体隐形 | COL1A1, COL1A2 | Ⅰ型胶原蛋白的结构异常 | 严重 | 蓝巩膜 |
IV | 常染色体隐形 | COL1A1, COL1A2 | 胶原纤维的前驱物α键过短 | 轻 | 正常 |
X光成像是成骨不全症的主要检查和诊断方法。但X线表现差异较大，取决于成骨不全症的类型。产前诊断则依靠超声学检查胎儿的骨骼系统。胶原和基因分析做诊断可靠性还不高（1）。
目前还没有针对成骨不全症病因的治疗方法。保护患儿最主要的办法是预防骨折。但是通过药物治疗和矫形手术可以显著提高患者生存质量。临床上常用骨质疏松药物包括双膦酸盐、雌激素、降钙素、维生素D3等来帮助治疗成骨不全症患者，减少和预防骨折。然而这些药物大多数没有经过临床试验，疗效不确切。Abiogen开发的奈立膦酸可能是世界上唯一一个正式批准用于治疗成骨不全症的药物，于2002年在意大利上市。另外一个治疗骨骼疾病的双膦酸药物帕米膦酸，由诺华公司开发，最近也完成了临床试验，已在日本申请用于治疗成骨不全症（2）。
上述药物还是用于缓解症状，不能治愈或改变疾病进程。生物药，细胞治疗和基因治疗给成骨不全症患者带来了新的希望（2，3）。
1）诺华的BPS-804是一种抑制Sclerostin的单抗药物。Sclerostin是成熟性骨细胞分泌的一种抑制骨形成的糖蛋白，抑制该蛋白可以促进骨形成。BPS-804用于治疗成骨不全症目前还处于二期临床阶段。
2）也有大量研究显示抑制骨吸收的单抗药物Denosumab，以及促进骨形成的生长因子等生物药对成骨不全症有一定的治疗作用，但疗效还待进一步临床试验确定。
3）可以分化成成骨细胞的干细胞治疗是有望改变疾病进程的有效手段，目前还处于动物试验阶段。
4）另外，用siRNA抑制变异的COL1A1基因，从而针对内在致病原因进行治疗，也是令人兴奋的想法。但siRNA要克服药物传送的难题，预计也不能很快得到临床应用。
总之，“瓷娃娃”给孩子和家庭带来巨大痛苦。早期发现、早期干预是防治的最佳途径。应积极开展这方面的宣传及科学知识的普及，提高诊断水平，避免疾病干预与治疗时机的延误。社会也应该给以这些孩子和家庭更多的关爱和帮助。
参考文献：
（1） 百度百科
（2） Thompson数据库资料
（3） Nat Rev Endocrinol. ; 7(9): 540–557
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