【我药点评】一只冉冉升起的重磅炸弹级罕见病药物
医疗健康领域行业及市场调研公司 EvaluatePharma 近期发布了一份未来重磅新药Top15榜单。文中将处于后期开发或申报当中的药物按2020年预测销售额进行了排名。排在前两位的即是最近已经批准上市的，红得发紫的抗PD-1单抗Nivolumab和MK-3475。其它排在前列的药物也是传统疾病领域包括抗肿瘤，心血管和抗感染。令人稍感意外的是排名第8的， Vertex开发的用于治疗囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）的复方药物lumacaftor + ivacaftor，该药物2020年预测的销售额可达19亿美元。
CF是一种由位于第7对染色体的跨膜调节因子基因(CFTR)基因突变引起的常染色体隐性遗传病。CF侵犯多脏器，肺和消化道为主要的受累脏器，而以呼吸系统损害最为突出。CF主要表现为外分泌腺的功能紊乱，粘液腺增生，分泌液粘稠堵塞支气管而直接导致慢性的、死亡率很高的肺部感染。本病多发于白种人婴幼儿时期，而亚洲人极少见。各地区患病率不一致，病人与新生儿的比例约为1∶500至1∶3500。CF可通过X线检查，不同病期可在X线上表现为两肺支气管纹理增深或分散的圈形、小片状模糊炎症影。另外，汗液内氯化钠含量增加也是本病的特征。CF之前一直没有针对内在病因的治疗药物，因为反复慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病儿死亡的主要原因，通过抗菌药物控制呼吸道感染一直是临床上常用治疗方法。直至2012年10月，第一个治疗CF的个性化药物出现。Vertex制药公司的 Kalydeco（通用名：Ivacaftor）获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗CFTR基因发生了特定的G551D突变的年龄6岁及以上的罕见囊性纤维化（CF）患者。
Ivacaftor是一种CFTR增效剂（CFTRpotentiator），获批用于G551D突变患者后，又相继用于其他CFTR突变基因。2014年2月FDA批准了其用于6岁及以上带有以下CFTR基因突变的病人：G178R,S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P 和 G1349D。2014年6月Vertex又提交了申请用于18岁以上R117H突变基因携带者。2014年10月，Vertex还向FDA申请将适应症扩展到2到5岁儿童。
Ivacaftor 作为首个CF治疗药物获得具大成功，其意义不言而喻。但G551D突变仅占CF病人的4%， 80-90%的CF患者为F508del基因突变。Lumacaftor + ivacaftor 固定剂量的复方制剂正是Vertex推出的用于F508del基因突变的CF患者。Lumacaftor作用机制与Ivacaftor有所不同，是一种CFTR纠正剂（CFTR corrector），可以纠正F508del基因突变引起的CFTR转运错误。Lumacaftor单独用于CF仍有处于二期临床阶段，但与Ivacaftor联合的复方制剂Orkambi已经于2015年7月在美国上市，用于12岁及以上F508del基因突变的CF患者。年底估计也会得到欧盟的批准。值得一提的是Vertex另外一个CFTR纠正剂tezacaftor（VX-661）与Ivacaftor的复方制剂已经进入三期临床。这一复方获得了FDA突破性疗法，用于CF病人带有2个COPY的F508del基因。
Vertex制药曾高调推出了新型丙肝药物Incivek，这个被标榜为“有史以来上市最快的药物”在上市后的第二年2012年销售额迅速攀升至10亿美元，而大获成功。而仅仅三年，随着Gilead 推出Sovadi，而迅速衰退。Vertex最近宣布了Incivek退市。而Vertex 在罕见病药物ivacaftor及其后续产品的成功，则给制药公司带来了启示。预示着孤儿药欧美市场成长迅速，已成为新药研发的重要方向之一。
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