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大牛Stephen Fesik的下一个目标盯上了谁？
人体中共有27个Bcl-2家族蛋白，拮抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白家族有六个，分别是Bcl-2，Bcl-XL, Bcl-W, Bfl-1，Bcl-B，和Mcl-1。Abbvie与Roche联合开发的突破性白血病新药Venetoclax（ABT-199）基于一项临床II期研究的积极数据被FDA于2016年4月11日批准上市，前景广阔，预测将来销售峰值可以达到近2B。Venetoclax是一个选择性的Bcl-2蛋白的抑制剂， 对Bcl-XL活性较低，几乎不作用于其它几个Bcl-2家族蛋白。详细介绍见2016年5月23日发表的文章，《【重磅原创】艾伯维与罗氏联合开发的靶向药Venetoclax究竟好在哪？浅议Bcl-2靶向药Venetoclax的潜在优越性》（欢迎点击下方【阅读原文】欣赏！）。 那么其它Bcl-2家族蛋白的小分子抑制剂有成药潜力吗？ 《表达分布》 总体上推测，拮抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白在各种不同肿瘤组织中异常表达比例高达50%，是化疗，放疗，靶向疗法等的主要抗药性来源之一。Bcl-2在B细胞淋巴性白血病 (CLL)，mantle cell lymphoma中过量表达，Bcl-XL和Bcl-W在多种肿瘤类型都有过量表达，Bfl-1在免疫细胞中特异性地过量表达，Bcl-B主要存在于Mast细胞中， 而Mcl-1在AML，ALL，DLBCL和各种实体瘤中过量表达。
Mcl-1 (myeloid-cell-leukemia-1) 传统上认为与多种骨髓白细胞的存活调控直接相关。越来越多的证据显示Mcl-1在急性骨髓瘤 （AML）的发生和维持上起着重要作用。特异性敲除掉Mcl-1能够在小鼠模型上抑制AML的生长，而敲除其它的拮抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白如Bcl-2，Bcl-XL，Bcl-W等则不能抑制AML的生长，说明Mcl-1在AML发生过程中可能是一个主要驱动致癌因素。Mcl-1在各种实体瘤中过量表达的现象也广泛存在。大量的报道显示它的过量表达是肿瘤广谱抗药性的重要因素。今年初，Fesik研究组在《Nature》子刊细胞死亡与分化（CDD）上报道Mcl-1在TNBC中异常表达非常普遍。SiRNA抑制Mcl-1的表达可以阻止相当一部分TNBC细胞的生长，而联合抑制Mcl-1和Bcl-XL则可以杀死大部分TNBC细胞系。
《药物设计》 Bcl-XL的选择性抑制剂已经由澳大利亚Lessene组在2013年筛选优化设计出来(WEHI539)，活性达到nanomolar，但由于抑制Bcl-XL 会引起与靶向直接相关的严重的贫血和血小板降低等毒性，在肿瘤治疗使用上也许会受到一定的限制。靶向Bfl-1和Bcl-B的选择性小分子抑制剂也有报道，但活性还较低，成药性不够，可应用的范围也有待更多的研究。
Mcl-1与其它Bcl-2家族蛋白相比，有诸多独特的特点。它受到众多的转录后调控，半衰期非常短 （1-4小时），它的N-端有多个独特的PEST (proline/glutamic acid/serine/)片段，容易被降解，在功能微调中可能起重要作用。Mcl-1可能是除了Bcl-2外最有潜力成药的候选靶点。多年以前，众多公司就开始筛选设计Mcl-1的小分子抑制剂，包括基因泰克，Takeda，BMS，Abbvie等，但都没能找到合适的活性高的候选物。主要原因在于Mcl-1的结合口袋与Bcl-2，Bcl-XL相比更浅，弹性更强，高活性的小分子更难设计。兼具药物化学和生物化学背景的大牛Stephen Fesik 再次显示出fragment-based 设计的实力，继在原Abbott率领团队成功设计出ABT-737, ABT-263和ABT-199系列之后，转到Vanderbilt（2009年）经过多年的努力，又成功设计出高活性的，选择性的Mcl-1小分子抑制剂。Fesik在AACR（2016）大会上介绍了Mcl-1小分子选择性抑制剂的最新成果。推测最快可以在1-2年内开始Mcl-1小分子的临床试验。
先来看看许多大公司都没能做成的高活性的Mcl-1小分子抑制剂长得什么样。 首先，Fesik还是从fragment-based设计出发，连接两个较低活性的片段，得到中等活性的候选物，很多其它的公司也通过高通量筛选或结构设计找到诸多的中等活性的候选前体。但通过进一步的fragment筛选与修饰，得到更高活性的，成药性更好的，有潜力推到临床的，迄今为止，好像只有Fesik组最新报道的系列有希望。最好的候选，活性达到与Bak BH3多肽类似的活性，Ki大约可以达到1 nM左右，也就是相对活性距离ABT-199比较接近了。
《应用潜力》 Mcl-1小分子抑制剂首先有望给极难治疗的急性血癌如AML，等带来突破性进展。如前所述， BTK的抑制剂Ibrutinib和Bcl-2选择性抑制剂ABT-199，以及各种化疗在急性血癌上有效应答率都非常低。重要原因之一也许是因为Mcl-1过量表达引起的抗药性。Mcl-1选择性的小分子抑制剂的效果在急性血癌上的应用是非常值得期待的。
据Fesik组的科研人员介绍，在实体瘤，如TNBC，Mcl-1小分子单独用药活性不是很高，常规化疗药物也不能杀死TNBC细胞，但两者合用，可以在nanomolar 水平杀死多数TNBC。听着就像下一个重磅。当然现在才在临床前试验中，后面还有很多路要走。找到高活性的候选物这一步就比Bcl-2，Bcl-XL选择性抑制剂多花了10 年时间。由此可见，有时研发蛋白蛋白相互作用的抑制剂的确需要实力加加加运气才成。高活性的Bcl-2家族蛋白的抑制剂分子量都位于700-900 Da之间，LogP接近10，完全颠覆了Lipinski的小分子设计5法则 （RO5），或者叫辉瑞的的小分子成药标准。
当然肿瘤小分子靶向药还有最难攻克的一个靶点等着药物化学家们去施展抱负（或者叫中大彩？）。那当仁不让就是KRAS了。这个才是Fesik的主攻方向。绝对是高风险高回报的典范。大家熟悉的苹果前掌门Steve Jobs就是患了胰腺癌英才早逝，而胰腺癌95%以上都发生KRAS致癌突变。非小细胞肺癌（NSCLC）患者也有30%的群体有KRAS突变，都还没有有效的靶向药可用。KRAS小分子抑制剂的设计难在哪里？复兴之路怎么走？最新的苗头在哪？下次有机会抛砖引玉试着分析一下，已经等了三十年没有啥进展，也不像马上就会有重大突破的样子。
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【原创】大牛Stephen Fesik的下一个目标盯上了谁？Mcl-1 靶向药有潜力成为下一个重磅吗？
Mcl-1 (myeloid-cell-leukemia-1) 传统上认为与多种骨髓白细胞的存活调控直接相关。越来越多的证据显示Mcl-1在急性骨髓瘤 （AML）的发生和维持上起着重要作用。特异性敲除掉Mcl-1能够在小鼠模型上抑制AML的生长，而敲除其它的拮抗细胞凋亡的Bcl-2家族蛋白如Bcl-2，Bcl-XL，Bcl-W等则不能抑制AML的生长，说明Mcl-1在AML发生过程中可能是一个主要驱动致癌因素。Mcl-1在各种实体瘤中过量表达的现象也广泛存在。大量的报道显示它的过量表达是肿瘤广谱抗药性的重要因素。今年初，Fesik研究组在《Nature》子刊细胞死亡与分化（CDD）上报道Mcl-1在TNBC中异常表达非常普遍。SiRNA抑制Mcl-1的表达可以阻止相当一部分TNBC细胞的生长，而联合抑制Mcl-1和Bcl-XL则可以杀死大部分TNBC细胞系。
Mcl-1与其它Bcl-2家族蛋白相比，有诸多独特的特点。它受到众多的转录后调控，半衰期非常短 （1-4小时），它的N-端有多个独特的PEST (proline/glutamic acid/serine/)片段，容易被降解，在功能微调中可能起重要作用。Mcl-1可能是除了Bcl-2外最有潜力成药的候选靶点。多年以前，众多公司就开始筛选设计Mcl-1的小分子抑制剂，包括基因泰克，Takeda，BMS，Abbvie等，但都没能找到合适的活性高的候选物。主要原因在于Mcl-1的结合口袋与Bcl-2，Bcl-XL相比更浅，弹性更强，高活性的小分子更难设计。兼具药物化学和生物化学背景的大牛Stephen Fesik 再次显示出fragment-based 设计的实力，继在原Abbott率领团队成功设计出ABT-737, ABT-263和ABT-199系列之后，转到Vanderbilt（2009年）经过多年的努力，又成功设计出高活性的，选择性的Mcl-1小分子抑制剂。Fesik在AACR（2016）大会上介绍了Mcl-1小分子选择性抑制剂的最新成果。推测最快可以在1-2年内开始Mcl-1小分子的临床试验。
先来看看许多大公司都没能做成的高活性的Mcl-1小分子抑制剂长得什么样。 首先，Fesik还是从fragment-based设计出发，连接两个较低活性的片段，得到中等活性的候选物，很多其它的公司也通过高通量筛选或结构设计找到诸多的中等活性的候选前体。但通过进一步的fragment筛选与修饰，得到更高活性的，成药性更好的，有潜力推到临床的，迄今为止，好像只有Fesik组最新报道的系列有希望。最好的候选，活性达到与Bak BH3多肽类似的活性，Ki大约可以达到1 nM左右，也就是相对活性距离ABT-199比较接近了。
据Fesik组的科研人员介绍，在实体瘤，如TNBC，Mcl-1小分子单独用药活性不是很高，常规化疗药物也不能杀死TNBC细胞，但两者合用，可以在nanomolar 水平杀死多数TNBC。听着就像下一个重磅。当然现在才在临床前试验中，后面还有很多路要走。找到高活性的候选物这一步就比Bcl-2，Bcl-XL选择性抑制剂多花了10 年时间。由此可见，有时研发蛋白蛋白相互作用的抑制剂的确需要实力加加加运气才成。高活性的Bcl-2家族蛋白的抑制剂分子量都位于700-900 Da之间，LogP接近10，完全颠覆了Lipinski的小分子设计5法则 （RO5），或者叫辉瑞的的小分子成药标准。
当然肿瘤小分子靶向药还有最难攻克的一个靶点等着药物化学家们去施展抱负（或者叫中大彩？）。那当仁不让就是KRAS了。这个才是Fesik的主攻方向。绝对是高风险高回报的典范。大家熟悉的苹果前掌门Steve Jobs就是患了胰腺癌英才早逝，而胰腺癌95%以上都发生KRAS致癌突变。非小细胞肺癌（NSCLC）患者也有30%的群体有KRAS突变，都还没有有效的靶向药可用。KRAS小分子抑制剂的设计难在哪里？复兴之路怎么走？最新的苗头在哪？下次有机会抛砖引玉试着分析一下，已经等了三十年没有啥进展，也不像马上就会有重大突破的样子。