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点击上方蓝字关注我们！ 中国的原创新药已在灯火阑珊之处
生物医药现在是科研、投资和开发的大热门。甚至有人说是中国新药研发的最好时期。从药监局公布的申报项目看，中国新药基本上还是me-too。 行业内的大多数也认为中国还不适合开发原创新药。仿制药和me-too是解决药物可及性的重要手段，但解决未满足临床需求的原创新药是保证这个行业可持续发展的动力， 也体现了一个国家的创新水平。那中国离原创新药还有多远？ 许多人将中国没有原创新药的原因归结于中国缺乏原创研究。从这个角度来看，中国离原创新药已经很近了。因为这几年，中国的基础研究飞速发展，每年发表大量高水平文章，其中不乏具有新药开发潜力的成果。随便举几个最近的例子。就在昨天，最新一期的Cancel Cell发表三篇来自上海的原创文章，其中两篇来自我的母校中国科学院上海药物所。 第一篇是复旦大学附属华山医院钦伦秀教授发表的肝癌转移的新调控基因GOLM1及其机制(1)。 药物所丁键院士的团队发现HDAC抑制剂在乳腺癌中抵抗的可能机制：反馈激活BRD4-LIFR-JAK-STAT3通路。由于Jak抑制剂已有上市药物，BRD4和STAT3抑制剂已在临床阶段，这为HDAC抑制剂新的联合用药提供了理论基础(2)。 而药物所蒋华良所长领衔的团队则发现了一个治疗肾癌的原创靶点SPOP及其抑制剂。SPOP是E3泛素连接酶的衔接蛋白，在前列腺和子宫内膜癌病人中有大量loss of function变异，实际上是一个抑瘤基因。有意思的是，这项研究的合作者之一，北京基因组所刘江博士早年发现SPOP在透明细胞肾癌中过度表达，起相反的作用，促进癌症的生长。而且是在胞内错位表达，正常细胞中是在核内表达，药物难以进入，因此为靶向性提供了两层因素（高表达和错位）。 SPOP不是一个酶，抑制其功能需要抑制其与底物蛋白的结合。我们知道，小分子抑制蛋白相互作用是药物开发的难点。因此基于结构的虚拟筛选和Hit化合物的优化找到具有成药性的SPOP小分子抑制剂也是突破(3)。 8月份，中国医学科学院曹雪涛院士，也是在Cancel Cell上发表癌症转移的重要机制(4)。研究表明， TLR3通过识别肿瘤外泌体中的RNA, 在肺部形成炎症环境，为肿瘤细胞转移提前创造条件。因此，TLR3成为抑制肿瘤转移的潜在靶点。同月，北京大学人民医院的栗占国教授在Nature Medicine上在线提前发表重要临床研究成果：低剂量的白介素-2（IL-2）可以通过调节CD4+ T细胞治疗系统性红斑狼疮， 为开发白介素-2新剂型和新适应症提供了很好的机会(5)。 7月份， 北京生命科学研究所王晓东院士在细胞凋亡上又有新发现，发表在Molecular Cell上。他们高通量筛选发现一个可以抑制新颖细胞凋亡体系的小分子，并进一步鉴定靶点为电子传递链的组成蛋白琥珀酸脱氢酶SDHB。这个小分子在帕金森动物模型中表现出显著疗效(6)。 6月份， 同是北京生命科学研究所的邵峰院士在Nature上发表炎症坏死的重要原创性成果。 2015年，邵峰团队通过CRISPR-Cas9基因组编辑技术进行全基因组筛选，发现caspase介导的炎症坏死“细胞焦亡”（pyroptosis）中的重要底物Gasdermin D(7)。6月份发表的这项研究进一步阐明了caspase切割的Gasdermin D诱导细胞焦亡的机制是通过在细胞膜上打孔(8)。细胞焦亡被认为是脓毒症（sepsis）的可能致病机理，这些研究为开发脓毒症药物奠定了基础。脓毒症常见于急救室，死亡率高达30%以上，目前无药可救。 如果这样数下去，根本数不完。最后提一下今年3月份，生化所李伯良院士Nature发表的与当前免疫疗法相关的重磅研究成果(9)。他们发现，Acat1抑制剂通过调节胆固醇代谢，可以增强CD8(+) T细胞的杀伤力，因此成为一种有潜力的小分子免疫疗法。有人据此还提出了“代谢检查点”的概念。文章还表明Acat1抑制剂可以与PD-1单抗等已有药物联用，增加疗效。Acat1抑制剂曾经是药物研发的热门领域，清除血管斑块，用于动脉粥样硬化。Pfizer的阿伐麦布（avasimibe）曾一度推进至三期临床，后因疗效不确切而放弃。但其安全性经几千人的大型临床验证，用于肿瘤应该没有问题。各大公司，至少还有几十个各个阶段的Acat1抑制剂，大多专利已到期，这为老药新用提供了绝好的机会，就看谁能设计好知识产权。 这些原创研究确实令人激动，然而中国原创研究就一定会导致中国原创新药吗？回答这个问题之前，我们先看几个例子。今年早些时候，美国生物科技公司 Audro的小分子STING激动剂MIW-815，刚完成临床前研究就被诺华7.5亿美元纳入麾下（现在推进至一期临床），引来业界的羡慕嫉妒恨。很少有人知道的是，武大的舒红兵院士和北大的蒋争凡教授是STING最早的原创性研究者之一，在2008-2009年陆续发表了原创研究结果(10, 11)，只是用的不同的名字MITA和ERIS。这与第一篇命名STING的Nature文章几乎是同时期独立发表的(12)。我也是听上海巴斯德研究所李斌教授在一次投资研讨会上提及的。李斌教授感叹中国有一大批像他这样的70后杰青，已有成果或正在进行原创研究。但他们不太了解怎么将成果转化成新药，也很少有投资者愿意资助他们的早期研究。 2008年那时，中国还在热火朝天地开发仿制药，也没有免疫疗法，不关注STING是正常的。那再看一个近一点的例子。2012年，北京生命科学研究所李文辉教授在eLife杂志上发表乙肝领域的突破性研究(13)。找到了长期以来，人们一直在寻找的HBV和HDV功能性受体钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）。围绕这项成果，我们花了很多时间在争论上。有人说这是诺贝尔奖成果，有人说eLife是个新杂志，并且是王晓东等人做编委，自己的文章投自己的杂志，肯定没价值。远在欧洲的德国人没有去撕扯，他们看到了机会，而且立即行动，想了一个让人“不屑一顾”的idea，那就是将乙肝病毒与NTCP结合的一段关键序列preS1改造一下，开发了一个多肽药物，与乙肝病毒竞争受体，从而抑制病毒进入细胞。德国公司MYR GmbH已悄悄将这个药物Myrcludex B推至临床 IIb, 疗效显著，并显示与tenofovir联合用药的潜力。如果这个药真的成了，乙肝最大的市场在中国，买单的还是中国人。中国纳税人支持的研究，德国人开发新药赚中国人的钱，多少有点冤大头的感觉。 如果嫌2012年还有点久远，我们把时间进度再拉近一点，就说刚才提到的，今年３月份发表的小分子免疫疗法Acat1抑制剂吧。还没听说国内新药开发的进展，但美国速度很快。早在2012年,一家小公司Millendo就开始开发Acat1抑制剂ATR-101用于罕见的肾上腺肿瘤，目前已处于二期临床。这是因为他们在开发过程发现ATR-101唯一较明显的毒性就是对肾上腺皮质的损伤，可能是因为肾上腺皮质激素的合成需要大量胆固醇甾体类物质，因此Acat1在肾上腺皮质细胞中有重要功能。虽然与生化所的最新发现没有什么关系，显然可以搭上顺风车，罕见肿瘤获批后可以扩展至其他类型。另外一家美国小公司Resarci Therapeutics，从文章上看应该是普渡大学的spin-off, 就在这个月将阿伐麦布（avasimibe）纳米制剂快速推向一期临床，用于治疗胰腺癌。虽然他们自己也有很多研究数据(14)，但可能也受到生化所最新发现的鼓励，而且他们聪明地设计了纳米制剂这个IP保护。这样看来，在这个靶点上，即使有人开发，中国仍然会落后美国很多。 看完这些例子，我们突然发现，中国不是没有原创性研究，只是没有原创性新药。首先，绝大多数的原创研究无法产生原创新药，这在哪里都一样。其次，原创研究和原创性新药之间的Gap巨大，需要投资人耐心的早期培育，原创新药开发的经验和know-how，后期大公司的赌博式的投入。一个原创新药涉及的原创研究历时10-20年，一般都是公开发表的，并不分国界，许多也没有专利，就看谁能抓住机会转化成新药。要抓住这个机会，就需要填补这个Gap的能力和体系。举一个极端的例子克唑替尼的故事来说明这种能力。 这是美国人基于日本人的原创研究发现的原创新药。 日本自治医科大学的Dr. Mano 2007年8月2号在Nature上发表一篇原创研究，在5%左右的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现EML4-ALK 融合基因(15)。一个偶然的因素，Pfizer 在开发c-Met抑制剂时得到一个化合物克唑替尼具有非常好的ALK抑制活性（华人Jean Cui发现）。看到Dr. Mano的Nature文章后，Pfizer 做了明智的决定，立即决定开发克唑替尼用于ALK阳性 NSCLC的治疗。首先与Dr. John Iafrate(from Massachusetts General Hospital)合作，快速开发ALK融合变异检测方法。2017年12月，Nature文章发表后仅4个月，第一个病人使用克唑替尼治疗取得成功；Pfizer随后进行了大规模的病人筛选，在全球启动大规模精准临床研究。基于临床 I/2期的出色数据，FDA于2011年8月加快批准了克唑替尼用于晚期ALK阳性 NSCLC。刚好是Nature文章发表之后4年，创造了原创新药开发的速度奇迹。这个案例中，有偶然因素，但Pfizer的判断力，决策，随后的开发经验，体现了跨国公司的能力。许多人觉得后面新药开发中的这些细节和know-how都是小儿科。这就错了，这正是中国现在最需要的。中国以前很多原创项目，由于主导者对新药开发流程和规律一知半解，是项目做死的重要原因。 填补原创研究和原创新药的缺口是一个系统工程，一块短板都不行。中国现在每一块都成长很快。前面已提到高水平基础研究从个案，慢慢变成常态了。资本也因为股市和房市不赚钱，转向生物医药，虽然还有点半信半疑。我相信上文提到的原创研究都已有风投资本的介入。CRO平台的崛起极大提高了中国新药的开发能力。仿制药被CFDA改革逼得不好混了，药企现在搞新药和生物药的热情前所未有。国家政策不但对创新药大力引导，同时促进行业集中度的提高，有利于创新药的投入和抗风险能力。但是我觉得现在还未形成合力，缺少资源配置的机制和人才。 瞎想一下，比如前面提到的低剂量的白介素-2的成果，如果与最新的低剂量口服大分子制剂技术配置，是否可以产生既有IP保护，又有临床价值的项目呢？什么是配置资源和形成合力的关键？我觉得只能是人，有理想，有情怀的新药研发人，特别是创业者。只有他们才能有20年磨一剑的毅力，将科学，资本，企业，国家政策等有利因素整合成原创新药。让人高兴的是，中国已有一大批这样的人，因此中国的原创新药已在灯火阑珊之处。如果非得给一个期限，我希望是5-10年。 参考文献1. Cancer Cell 2016 Sep 14;30(3):444-458. GOLM1 Modulates EGFR/RTK Cell-Surface Recycling to Drive Hepatocellular Carcinoma Metastasis2. Cancer Cell 2016 Sep 14; 30(3):459-473. Feedback Activation of Leukemia Inhibitory Factor Receptor Limits Response to Histone Deacetylase Inhibitors in Breast Cancer3. Cancer Cell 2016 Sep 14; 30(3): 474-484. Small-Molecule Targeting of E3 Ligase Adaptor SPOP in Kidney Cancer4. Cancer Cell 2016 Aug 8;30(2):243-56. Tumor Exosomal RNAs Promote Lung Pre-metastatic Niche Formation by Activating Alveolar Epithelial TLR3 to Recruit Neutrophils5. Nature Medicine 2016, 22(9): 991-993. Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4(+) T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus.6. Mol Cell 2016 Jul 21;63(2):229-39. A Small Molecule That Protects the Integrity of the Electron Transfer Chain Blocks the Mitochondrial Apoptotic Pathway7. Nature 2015 Oct 29;526(7575):660-5. Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death8. Nature 2016 Jul 7;535(7610):111-6. Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family9. Nature 2016 Mar 31;531(7596):651-5. Potentiating the antitumour response of CD8(+) T cells by modulating cholesterol metabolism10. Immunity 2008 Oct 17;29(4):538-50. The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation11. Proc Natl Acad Sci U S A 2009 May 26;106(21):8653-8. ERIS, an endoplasmic reticulum IFN stimulator, activates innate immune signaling through dimerization12. Nature 2008, 455, 674-678. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling13. Elife 2012 Nov 13;1. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus14. ACS Nano 2015 Mar 24;9(3):2420-32. Avasimibe encapsulated in human serum albumin blocks cholesterol esterification for selective cancer treatment15. Nature 2007 Aug 2;448(7153):561-6. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer 作者简介作者毕业于南开大学化学系，2001年获得中国科学院上海药物研究所博士，曾在美国哥伦比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间，在哥伦比亚大学医学院工作（Merck的联合实验室），从事新药的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，从事新药立项/CMC项目管理以及市场研究等工作。手机/微信：15026906081 点击下方【阅读原文】欣赏作者的更多文章！ ↓↓↓
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