Original
2016-11-05
施忠辉
药时代
我喜欢看民国中医大师张锡纯《医学衷中参西录》（“衷中参西”就是以中医为主体，沟通中西医，以发展中医学。其内容多为生动详细的实践记录和经验总结，绝少凿空臆说。）中的医案药解，主要因为是单味药、生用药物、亲试药物和中西医汇通。张锡纯以身试药、熟知药性，特别擅长用单味药治病，记载的单味药医案较多，这些可信的医案药解给我不少启发，下面就来一步步探寻中药蒲黄中的神奇成分。蒲黄味淡微甘微辛性凉，善治气血不和、心腹疼痛、游风肿疼、颠仆血闷、痔疮出血、女子月闭腹痛、产后瘀血腹疼，为其有活血化瘀之力，故有种种诸效。“人多因蒲黄之质甚软，且气味俱淡，疑其无甚力量而忽视之……”。
这段话主要两点是“蒲黄气味俱淡”和“宜用生蒲黄”。常识上我们认为“良药苦口”、“以毒攻毒”的药物才有良效，遇到寡淡无味或味如嚼蜡的药物，往往感觉是功效甚微。
蒲黄是花粉，花粉又分风媒花粉和虫媒花粉，不管风媒花粉还是虫媒花粉，其主要成分是蛋白质、糖类、脂类、核酸、维生素、微量元素、活性酶等，相对于植物的其他部位，花粉中的防御性（毒性）次生化学成分含量很低，所以，花粉闻一下“气微”、尝起来“味淡”。两千年前的《神农本草经》将药物分三品：上品的滋补益寿；中品的不补不泻、药性平和；大部分中药是下品，下品的大都有毒副作用。尽管蒲黄“气微味淡”，却被《神农本草经》列为上品，可见安全性高且药效显著。
为什么“宜用生蒲黄”呢？根据中药主要活性成分不同，不宜煎煮的有包括动物药在内的贵重药（如冬虫夏草、蛤蚧）、芳香药（如麝香、冰片）、消食药（如麦芽、鸡内金）、驱虫药（如雷丸）和胶糖类药（如阿胶、龟板胶）。蒲黄中主要成分可以排除芳香挥发性、胶糖类高分子和驱虫成分，其最可能的活性成分是蛋白类成分。活性成分为蛋白质的药物不耐高温，加热煎煮会导致活性降低而减少疗效或疗效全无，为保存其有效成分，又不浪费，这类药物宜生用。王幸福的《医案启示：眼底出血》摘要如下：最近连续看了几例眼底出血的病人，引起了我的注意，看来此病有一定的普遍性。现举一例谈一谈此病的治疗：王某，76岁，男性……医院告之眼底静脉炎引起的玻璃体积血……我告之系动脉硬化引起的眼底出血……处方为菊花10g密蒙花6g枸杞15g生蒲黄30g，七付，开水泡茶喝……服七剂，到医院做眼底检查，已无积血，玻璃体仍混浊，系老年退行性眼疾。至此，嘱常饮枸杞蒲黄茶。王老师按：此案病人眼底出血重症，之所以敢承约用中医治疗，乃我多年治疗效果卓著，其中关键用药在于蒲黄一味。我早年三十多岁时，曾因眼底静脉炎引起出血，用西药腹蛇抗栓酶（从亚洲蝮属Gloydiusspp.蛇毒中提取，1990年左右进入临床）静脉推注一周，效果不明显，后参考有关文献，用“失笑散”（蒲黄+五灵脂）一周治愈。后因服用不方便，将此方精简为一味蒲黄当茶常饮，活血、降脂、软化血管三位一体，效果非常好。在治疗高血压、糖尿病、冠心病等引起的眼底出血症中，常重用此药组方治疗，一般眼底出血均在半月内吸收痊愈。故不私密介绍给大家分享。（“古道瘦马”写于2011年8月2日，“古道瘦马”是网民，本名王幸福，著有《杏林薪传》、《医灯续传》、《杏林求真》和《用药传奇》）。
“眼底出血”的病因：眼底出血不是一种独立的眼病，病因分为全身和局部两类，全身性病因有糖尿病、高血压、肾病、妊娠中毒、血液病、自身免疫病引起的视网膜病变，局部性病因是指眼底本身病变。视网膜血管系统属于末梢微循环，可以反映全身微循环系统病变，糖尿病、高血压、肾病、血管炎等全身疾病可在视网膜微血管上表现出来，当视网膜血液循环发生障碍时，出血阻塞是常见体征。
眼底出血的吸收痊愈是直接纤溶作用或间接纤溶作用的结果。通过体外的纤维蛋白平皿法研究，发现蒲黄水提取液及失笑散有促纤溶作用，能不依赖纤溶酶系统直接降解纤维蛋白。此外，也从蒲黄中分离纯化了一种丝氨酸蛋白酶并研究了该酶的部分性质。尽管没有用蒲黄中分离纯化的丝氨酸蛋白酶做过药理试验，但换个思路，不妨将中药蒲黄（视为多种化学物质混合物）的药理与菠萝蛋白酶（相对纯化）的药理对比一下，看看药效、药代和毒理有什么异同。1.溶解纤维蛋白：（1）蒲黄含有抗凝血、促进纤溶的纤维蛋白溶解酶，其水提液及”失笑散”有促纤溶功效，可不依赖于纤溶酶系统而直接分解纤维蛋白。（2）菠萝蛋白酶口服吸收后能溶解组织细胞间隙阻塞的胶原蛋白及血纤维蛋白，但不破坏凝血系统中的纤维蛋白原，进而疏通体液循环。2.降解免疫复合物：（1）蒲黄水提物肠溶片口服，同时用蒲黄水提液灌肠，可治疗慢性非特异性溃疡结肠炎，治疗后免疫球蛋白下降，其中IgG下降到正常；“莲藕蒲黄汤”治疗慢性肾小球肾炎有显著效果；复方蒲黄提取物能显著改善肾炎性血尿模型大鼠的各项肾功能指标。（2）菠萝蛋白酶降低IL-10基因缺陷慢性结肠炎模型小鼠炎症反应，提高模型小鼠成活率；可治疗人骨性关节炎，与非甾体抗炎药NSAIDs疗效相同；可能通过水解免疫复合物发挥疗效。3.抑制血小板聚集及抗凝血：（1）蒲黄中分离的纤溶酶能抑制ADP诱导的血小板粘聚；蒲黄能显著抑制人血小板粘聚，提高抗凝血酶Ⅲ活力。（2）菠萝蛋白酶能阻滞血小板粘聚，减轻心脏动脉硬化，减少短暂性缺血发生，缓解心绞痛，可防治血栓性中风与心脏病。4.降血脂及抗动脉粥样硬化：（1）蒲黄能减少主动脉壁脂质沉积，抑制胆固醇合成吸收，促进胆固醇排出，明显降低血胆固醇，抑制动脉粥样斑发生发展；蒲黄可降低高脂饮食动脉粥样硬化模型兔的血胆固醇，升高粪胆固醇；给予食源性高胆固醇血兔蒲黄花粉，能显著降血脂，血胆固醇迅速降低，主动脉内膜下层正常，内皮光滑完整；临床研究发现蒲黄能显著升高高密度脂蛋白、降低血小板粘聚和血胆固醇，保护血管内皮，抑制粥样硬化斑生成。（2）菠萝蛋白酶能降血脂及抗动脉粥样硬化；可治疗人高脂血症尤其是高胆固醇血症患者；在体内外能降解兔动脉硬化斑块，增强血管壁渗透性，提高血液流动性。5.疏通微循环及降血压：（1）蒲黄能防止血管壁脂质沉积，降低外周阻力，疏通微循环，有降压作用，广泛应用于眼底出血栓塞性疾病治疗，临床重用蒲黄治疗心脑血管疾病疗效明显。（2）菠萝蛋白酶能溶解纤维蛋白性血栓，增强组织通透性，疏通微循环及降血压；治疗血栓脉管炎、血栓静脉炎、眼底静脉栓塞、痔疮等都有较好疗效；可显著改善大鼠热缺血性肝脏和肝贫血/再灌注损伤后微循环；治疗心绞痛患者，可显著降低心肌梗塞和心绞痛风险。6.抑制炎症及消除水肿：（1）蒲黄浓缩液外敷下肢烫伤模型大鼠，消肿作用显著；明显消除大鼠蛋清性肺水肿；蒲黄抗炎消肿作用可能通过加快纤维蛋白降解、改善微循环来实现。（2）菠萝蛋白酶能替代类固醇止痛消炎药，有效治疗多种组织炎症水肿；临床上能治疗肌肉损伤、外伤血肿、术后发炎水肿、关节炎、鼻窦炎、口腔炎、血栓静脉炎、糖尿病溃疡及痛风。7.促进外伤、骨折等创伤愈合：（1）生蒲黄粉外敷治疗人外伤水肿，三天就能恢复；桡骨骨折兔注射蒲黄注射液能加快血肿吸收和骨折愈合；桡骨骨折大鼠注射蒲黄注射液，能促进软骨细胞和骨母细胞活性，加快血肿吸收，加快骨痂形成和创伤愈合。（2）菠萝蛋白酶治疗运动血肿瘀伤，可加速消除瘀伤和疼痛，显著消除骨骼肌钝伤水肿、减轻静息疼痛、运动疼痛及触痛；改善创面微环境，加快创伤愈合。8.抗肿瘤：（1）蒲黄水提物连续14天灌服肺癌移植瘤Lewis小鼠，能阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡，显著抑制肿瘤生长；能明显降低PSD大鼠血清白细胞介素6，增高肿瘤坏死因子α。（2）菠萝蛋白酶有抗肿瘤活性。可诱导K562细胞向红系和粒/巨噬系两个方向分化；可抑制乳腺或卵巢肿瘤转移；抑制小鼠刘易斯肺癌细胞转移。9.抗菌：（1）蒲黄可抑制试管内结核杆菌，对实验性结核病豚鼠灌胃给药有疗效；蒲黄水提物在体外能抑制金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、弗氏痢疾杆菌、绿脓杆菌、史密氏痢疾杆菌、伤寒杆菌及II型副伤寒杆菌；（2）菠萝蛋白酶能治疗肠产毒性大肠杆菌性猪腹泻，其作用被解释为水解小肠糖蛋白受体和粘附因子使肠产毒性大肠杆菌受体失活，从而防治猪腹泻。10.毒性、副作用和变态反应：（1）蒲黄毒性很低，副作用很少。小鼠腹腔注射蒲黄提取物LD50为35.57g/kg；小鼠静脉注射蒲黄提取物500mg/kg，未致死亡；当蒲黄阳离子树脂处理部分剂量达152g（生药）/800ml（血量）时，观察试验犬2小时，未见心肌抑制或心律紊乱。蒲黄可引起豚鼠过敏，试管试验显示溶血作用，可致小鼠红细胞和白细胞减少；临床报告有服用生蒲黄致过敏性胃炎、食欲减退和胃部不适的案例；曾报告一例皮肤接触生蒲黄粉导致的过敏性皮炎。（2）菠萝蛋白酶毒性很低，副作用很少。小鼠灌胃给药LD50>10g/kg；大鼠灌胃给药LD50>10g/kg；大鼠3个月毒理试验，主要器官未见病理性变化；以750mg/kg/d给狗服用，6个月没有发现有毒副作用；以1.5g/kg/d给大鼠服用，无致畸或无致癌作用；人临床试验无毒副作用，服用菠萝蛋白酶460mg/d，对血压或心率无影响，但达1840mg/d时，心率增加且与剂量成正比，但血压则变化；酶粉吸入呼吸道易致过敏，尤其是IgE介导的过敏，因此要严格预防吸入酶粉；口服不会过敏，但极少数人口服会引起过敏；极少数人食用酶处理食品会引起过敏。11.药代动力学：（1）生蒲黄与熟蒲黄药性差别很大，只有生蒲黄有促纤溶活性。生蒲黄有延长小鼠凝血时间和促纤溶活性，而蒲黄炭和炒蒲黄则显著缩短小鼠凝血时间，无促纤溶活性；生蒲黄降低纤维蛋白原含量作用强于蒲黄炭；分别用三种蒲黄制剂治疗大鼠高胆固醇血症，生蒲黄粉疗效最好；生蒲黄粉有降脂和抗动脉粥样硬化作用，蒲黄浸膏（蒲黄花粉经水煮或酒精抽提制备）则没有降脂和抗动脉粥样硬化作用；未炮制的生蒲黄药效与古人记载生蒲黄活血化瘀相一致，炮制后药效降低可能是蒲黄花粉中活血化瘀药效成分经加热或萃取后失活，或浓缩制备后丢失了。（2）菠萝蛋白酶未失活时是一种“穿肠蛋白酶”，在肠道以原型药物形式被整分子吸收入血，吸收效率（生物利用度）为40%，半衰期为6～9小时。通过上面的药理比较，蒲黄和菠萝蛋白酶在溶解纤维蛋白、降解免疫复合物、抑制血小板聚集、降血脂、疏通微循环、抑制发炎、促进创伤愈合、抗肿瘤、抗菌、毒副作用等方面的药理作用基本相同。这样就有理由猜测三点：一是蒲黄治疗眼底出血的活血化瘀药效成分是一种具有直接纤溶活性的蛋白酶，二是该酶耐酸、耐胃蛋白酶和胰蛋白酶，三是该酶能从肠道完整吸收后进入血液，与菠萝蛋白酶相似，也是一种“穿肠蛋白酶”。
五、中药医案经验、药理及活性成分研究给我们哪些启发？ 1.如果中药蒲黄中具有活血化瘀药效的活性物质是其中的纤溶蛋白酶，那么其炮制、剂型加工、保存和给药等环节中，需要特别注意防止酶活损失，以发挥最优疗效。2.蒲黄是资源较丰富、无明显毒副作用的上品活血化瘀中药，那么松花粉、玉米花粉、油菜花粉、向日葵花粉等是不是也含有特殊药效活性的“穿肠蛋白酶”？3.既然推测蒲黄中具有活血化瘀药效的活性物质是一种肠道吸收的蛋白酶，那么是不是要通过药代试验来确证呢？确证后，是不是要搞工厂化花粉细胞组织培养或转基因微生物发酵后再提取药用治疗酶呢？4.宜生用而不宜煎煮的中药及鲜用药物有许多医案记载和专门研究，我们熟知的蜈蚣、全蝎、土元、地龙、水蛭、虫草等虫类药大多生用时效专力宏，那么它们的主要药效活性成分也是“穿肠蛋白酶”吗？5.搬上几段虫类药经典论述作为本文结尾：（1）清代叶天士不仅对张仲景首倡的虫药搜剔通络法给予高度评价，而且对虫类药有新体会，他谓痹病：“久病入络（微循环和细胞间质）”，“风湿客于经络，且数十年之久（慢性病），岂区区汤散可效”，“病久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏逐，以搜剔络中混处之邪（沉积阻塞物）”，“邪留经络，须以搜剔动药”，“借虫蚁搜剔以攻通邪结”，“宿邪宜缓攻（长疗程）”，“欲其缓化，则用丸药（非煎煮）”。（2）清代吴鞠通说：“以食血之虫，飞者走络中气分，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破”。（3）近现代张锡纯论述蜈蚣时，颇能代表虫类药的药效主治，他说：“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处皆能开之”，“凡一切疮疡诸毒皆能消之。其性尤善搜风，内治肝风萌动、癫痛眩晕、抽掣瘛疭、小儿脐风，外治经络中风、口眼歪斜、手足麻木”。最后几段供大家明辨、联想和思考，希望对生物药物研发思路的创新，特别是对“穿肠蛋白酶”药代路径的理解，有所启发，也欢迎进一步探讨质疑。本文作者：施忠辉专业兴趣：昆虫学、植物学、微生物学、微生态学和药物学电子邮箱：325066546@qq.com微信号：ahjxszhh