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表皮生长因子受体 (EGFR) 作为EGFR突变非小细胞肺癌的药物靶点：我们现在身在何处？去向何方？
2016-11-14 编者按 我们非常高兴看到吴一龙老师作为通讯作者在《Trends in Pharmacological Sciences》上发表的综述文章，《EGFR as a Pharmacological Target in EGFR-MutantNon-Small-Cell Lung Cancer: Where Do We Stand Now?》。仔细拜读后，我们决定翻译成中文，推荐给更多感兴趣的朋友们。【翻译志愿者联盟】的几位朋友和我们邀请的几位好友通力合作，翻译了全文。现在我们爱心分享。欢迎老师朋友们批评指正！希望大家一起学习，共同提高！
王朋、王克、Nicholas、Jerry、伟大、Ryan、乐山乐水对原文进行了翻译。墨菲、归去来兮对译文进行了校对。本译文未包含原文中的文献，仅供个人学习参考。如果希望获得英文原文，请在公众号【医药研发社交平台】后台输入您的邮箱，我们将统一发送。
我们对原文作者，两位我们敬重的老师，致以诚挚的谢意和敬意！衷心感谢钟教授、朱总对本项目的大力支持、热心惠助！【医药研发社交平台】获得授权，荣誉发布！
趋势 EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂。EGFR，epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体；TKI，Tyrosine Kinase Inhibitors，酪氨酸激酶抑制剂）单药治疗已成为EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。为了最大限度地提高一线治疗的生存获益和延缓抗药性的发生，EGFR TKI为基础的组合疗法是已被探索过的合理策略，在接下来的几年里，专门针对T790M突变而设计的EGRF TKIs可能会为EGFR突变患者的治疗方案带来巨大变革。更新的具有更好的中枢神经系统渗透性的EGFR靶向药物正在开发之中。
前言 使用酪氨酸激酶抑制剂靶向表皮生长因子受体在提高肿瘤缓解率、生存率与生活质量方面非常有效。然而，针对EGFR TKIs的耐药性是不可避免的。正在进行的临床试验将在不久的将来提供针对EGFR突变非小细胞肺癌患者的最优治疗策略的证据。众多新的药物专门针对耐药机制；目前成熟的数据与T790M突变及MET通路的激活相关。本文将综述一下如何优化针对这种分子疾病的治疗方面的新观点。
EGFR抑制剂的开发历史 EGFR是门德尔松和他的同事们于1988年首先提出的一个潜在的抗癌靶点 [ 1 ]（图 1）。到2003，第一个EGFR-TKI抑制剂，吉非替尼，被美国FDA批准，但此后进一步的数据表明，吉非替尼并没有延长病人的生存，从而使其被撤回。最终，研究发现，少数患者（~ 10%）对吉非替尼的反应良好，这些患者有EGFR激活突变 [2, 3]。易瑞沙（吉非替尼）泛亚洲研究（IPASS）是第一个展示了EGFR TKIs作为EGFR突变患者的一线治疗药物的随机III期研究 [4]。 随后的研究仅纳入EGFR突变患者，并证实针对EGFR突变呈阳性的晚期NSCLC患者，EGFR抑制剂优于一线化疗（表 1）。这些结果促成了吉非替尼以及厄洛替尼的获批，成为EGFR突变呈阳性的晚期非小细胞肺癌的患者的一线治疗药物，EGFR基因突变检测已成为全球大多数癌症中心常规测试。
第三代EGFR TKIs（例如，奥斯替尼和诺司替尼）通常被设计以共价不可逆转的方式抑制EGFR，相对于野生型受体，保留了对敏感性突变以及T790M耐药突变的优先活性 [17, 18]（表 2）。在已经经历了第一代和第二代TKI治疗失败的EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，它们都表现出高的和持久的缓解 [19, 20]。图 1选择性地总结了本组患者治疗的进展。鉴于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗进展迅速，在这里我们提供这一独特的亚组患者的当代治疗问题的最新综述，这些患者可能通过连续的治疗方案而长期生存。
第一代与第二代EGFR-TKI抑制剂 厄洛替尼和吉非替尼是两个第一代靶向EGFR的抑制剂，已经由FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。七项在EGRF突变阳性非小细胞肺癌患者中开展的临床III期随机研究发现，与化疗相比，厄洛替尼和吉非替尼具有更好的无进展生存期（PFS：从治疗开始到疾病进展之间的时间）和疗效（表 3）。然而这些研究没有报道总生存期（OS：定义为从药物治疗开始到死亡的时间）的差异，大概是因为随机分配到一线化疗的患者大多数随后使用EGFR TKIs [21，23]。CTONG0901是第一个头对头的III期随机对照试验，比较吉非替尼与厄洛替尼对EGFR突变阳性的NSCLC患者的治疗的相对有效性，这两种药物在PFS或OS方面的差异无统计学意义。盐酸埃克替尼是在中国获批用于晚期非小细胞肺癌临床治疗的另一种口服，选择性，第一代EGFR-TKI。根据关键的III期研究CONVINCE，在EGFR敏感突变的肺腺癌患者的治疗中，与顺铂/培美曲塞联合培美曲塞维持治疗相比，埃克替尼的耐受性良好，并提供优越的PFS。
现在，我们手头上有多个被批准用于EGFR突变患者的一线治疗的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。如何从一组治疗机制相似的药物中选择可能是至关重要的。尽管第二代EGFR TKIs不良反应（如皮疹和腹泻）的发生率更高，某些患者亚组（例如，具有 Del19的患者）可能从阿法替尼的治疗中获益。对于每一个病人，医生在这些可用的表皮生长因子受体抑制剂中选择时考虑所有相关因素，包括表皮生长因子受体的突变型，生存期延长，耐受性和成本效率。
EGFR 突变的层次分析 EGFR突变在亚洲患者中较为常见，患病率从22.2%到64.2%，而白人患者的患病率只有约10% [32，34]。19外显子缺失和L858R点突变（常见EGFR突变）约占EGFR突变的90%。九项EGFR突变的晚期NSCLC的患者接受一线的EGFR TKIs的III期随机对照试验已见报道 [4-10，26，27]。在这些研究中，EGFR-TKI治疗比化疗具有显著改善的PFS和肿瘤缓解。EGFR TKI的疗效曾被认为对这两种常见的突变是相似的，直到Lux-Lung 3 和Lux-Lung 6研究的综合分析表明基于EGFR基因型的结果具有的显著差异。最初随机分配到化疗的EGFR Del19患者与使用阿法替尼的患者相比，有较短的OS。相比之下，最初随机分配到化疗的EGFR L858R突变患者与最初接受阿法替尼的患者有相似的OS，表明EGFR TKIs对del19 突变肿瘤患者比L858R突变的肿瘤患者有更大的好处。一个包含相关研究的所有可用的数据的Meta分析证实与exon21L858R EGFR突变相比较，del19突变具有更长的PFS。此外，EGFR Del19阳性基因型的患者有较长的PFS，无论使用哪种EGFR靶向药物（吉非替尼，厄洛替尼，orafatinib）。研究一致表明，del19和L858R突变有不同的预后和预测的作用，因此，这两个突变在未来的临床试验中是一个重要的分层因素。虽然del19和L858R突变所观测到的差异以及治疗预后的机制仍不清楚，但是它们应被视为不同的疾病，并且临床试验中应分别地处理与每个EGFR突变相关的结果。
不常见的EGFR突变（即除了Del19或L858R突变）只占所有突变阳性的非小细胞肺癌的10% [32，39 ]。在对LUX- Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6的事后分析中，研究人员检查了75例具有罕见EGFR突变的病人服用阿法替尼的结果。G719X，L861G和S768I突变是肺腺癌最常见的三个突变。在这些突变的患者中，阿法替尼具有高的活性（客观反应率分别为：77.8%，56.3%，和100%），从而支持在这些患者的治疗中阿法替尼的使用。然而，关于可逆的EGFR抑制剂对具有这三个突变的肿瘤的活性之临床数据较少，而且不确定，主要是回顾性的 [40，43]。
EGFR-TKI联合治疗的临床试验 鉴于EGFR TKIs一般不治愈患者，使用一系列其它活性药物与EGFR TKIs联合已在临床试验中进行了研究，有的已取得了可喜的成果（表4）。
EGFR TKI联合化疗
化疗与EGFR-TKIs联合的益处仍然是活跃的争议话题。在EGFR突变被发现之前，没有研究显示联合TKI治疗比化疗对非选择或临床选择的非小细胞肺癌患者有任何益处。缺乏对这些研究中生物标志物的仔细分析，目前还不清楚是否缺乏益处的是因为很大一部分病人患EGFR野生型肿瘤，从使用EGFR TKIs中受益很小。EGFR-TKIs曾被认为可以抵消化疗的部分益处。Mahaffey等[48]认为EGFR-TKIs引起EGFR野生型非小细胞肺癌细胞株的细胞周期G1期阻滞，从而抑制化疗的细胞周期依赖性细胞毒性。虽然目前还不清楚是否在EGFR突变肿瘤中也出现G1期阻滞，但是根据推测，间插或交替的方法可能优于伴随的策略，否则可能有拮抗作用。在FAST ACT-2研究中（一项比较化疗与化疗和厄洛替尼间插联合疗法在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机双盲试验），化疗和厄洛替尼间插联合疗法对EGFR突变的非小细胞肺癌有较好的疗效（OS中位数改善为11个月）[49]（表 1）。NEJ005是第一项考察EGFR-TKI和化疗联合一线治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效的随机研究[50]。在之前的III期临床研究中（表 1），虽然未经统计学比较，但是与吉非替尼单药组相比，同期和顺序交替方案的治疗组的PFS有所改善（表 1）。选择性设计研究显示在同期方案治疗组中观察到更长的OS（总生存时间）。正在进行的III期NEJ009临床研究中 (UMIN000006340)，对作为试验组的同期方案进行评价来说明该联合策略是否可以在常规临床实践中实施。另一个最近报道的比较吉非替尼联合培美曲塞治疗和吉非替尼单药治疗在东亚EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者中的效果的II期研究表明与吉非替尼单药治疗相比，联合治疗方法可显著改善PFS近5个月 [51]。然而，这些益处是由于EGFR-TKI联合化疗的协同作用还是由于维持治疗带来的目前仍不清楚。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的联合治疗
血管生成是肿瘤生长过程中的一个重要过程，针对相关信号通路是一套行之有效的癌症治疗方法。贝伐单抗 (Bevacizumab)（阿瓦斯汀，罗氏），是一个通过结合血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成的单克隆抗体，已被批准应用于治疗多种癌症 。众多临床前实验数据表明贝伐单抗 (Bevacizumab)和表皮生长因子受体激活的通路之间重要的串扰。表皮生长因子受体信号通路的激活会增加肿瘤源性血管内皮生长因子的生成，以旁分泌方式作用于内皮细胞促进血管生成。因此，通过血管内皮生长因子受体抑制血管生成信号，同时抑制表皮生长因子受体信号通路，相应地被证明有效抑制肿瘤生长 [52，53]。日本JO25567试验是第一个前瞻性随机研究探讨厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗表皮生长因子受体突变阳性非鳞状非小细胞肺癌患者 [54]。与厄洛替尼单独治疗无进展生存期中位9.7个月相比，加入贝伐单抗可显著延长至16个月（表 1）。另一个小型单臂II期研究，針对吉非替尼联合贝伐单抗作为一线治疗安全性和疗效进行研究[55]。联合治疗无进展生存期中位数为14.4个月，其中在del19和L858R突变患者中观察到显著性差异（分别为18和9.4个月 ）。然而，由于其样本量小，本研究缺乏足够的统计效能确定表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的协同作用。关于联合方案的进一步研究是必要的，以验证其疗效和实质性毒性。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和表皮生长因子受体抗体的联合治疗
西妥昔单抗(Cetuximab)是一种通过结合表皮生长因子受体胞外配体结合域抑制表皮生长因子受体信号通道的单克隆抗体。一项临床前研究提示表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和西妥昔单抗之间的协同效应，支持这种联合治疗作为临床上可利用的策略 [56]。 西妥昔单抗联合厄洛替尼或阿法替尼早期临床研究发现肿瘤反应率范围为25%到29% [57，58]。一个II / III期研究正在评估未经治疗的EGFR突变患者接受西妥昔单抗联合阿法替尼是否优于阿法替尼单独治疗 (NCT02438722)。一个单臂Ib/II期研究考察了另一个表皮生长因子受体单克隆抗体，尼妥珠单抗，联合阿法替尼。李和他的同事们报告在获得阿法替尼或阿法替尼耐药性的非小细胞肺癌患者中的整体反应率为23%，中位缓解时间为4.3个月 [59]。一个更大的III期研究是必要的，以验证其疗效和实质性毒性。
EGFR-TKIs获得性耐药患者治疗方案 EGFR小分子抑制剂的耐药机制可分为四类：（1）EGFR耐药突变。例如EGFR_T790M突变可降低吉非替尼或厄洛替尼的活性，但不会减少激酶受体的活性；（2）旁路信号通路激活；（3）组织病理从非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化；（4）上皮-间质转化（EMT）[11,12, 60]。
对于个体患者，确定其耐药机制是制定后续靶向治疗方案的必备条件。实际上，已有临床试验数据证实携带有EGFR_T790M突变，对一代/二代EGFR-TKIs耐药的患者能够从三代EGFR-TKIs中获益 [19，20，61]。此外，多个针对旁路信号通路的靶向药物已经开始应用于临床或处于后期临床试验，包括ErbB2/3抑制剂，MET抑制剂，PI3K抑制剂，AKT抑制剂以及mTOR抑制剂等（图 2）。
第三代EGFR-TKIs介绍
Osimertinib (AZD9291)属于第三代EGFR-TKI，已通过FDA批准，用于治疗经其它EGFR-TKI治疗疾病进展的，且产生EGFR_T790M获得性耐药的肺癌患者。在一项I/II期多中心临床试验（AURA）中，共计238位局部晚期或转移性的，经EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者入组，以评估对osimertinib的响应率。数据表明：疾病总体控制率为84%，其中138位EGFR_T790M阳性的患者，客观缓解率为61%，总体控制率95%，疾病无进展生存期9.6个月 [19]。基于AURA2临床试验明确数据支持 [62]，osimertinib临床试验仅持续了2.5年即获得FDA快速审批。2016年欧洲肺癌会议上，osimertinib作为EGFR_T790M突变的肺癌患者一线治疗方案的临床数据公布（临床试验编号：NCT01802632） [63]，其中客观缓解率为77%，疾病无进展生存期19.3个月，均优于以往的临床试验数据。然而，此结果来自临床Ⅰ期试验，数据样本量较小。三代和一代EGFR-TKI的比较试验正在进行，包括FLAURA，SOLAR等，该数据最终能够帮助评估第三代EFGR-TKI是否能够用于一线治疗。
Rociletinib (CO-1686) 同样属于第三代EGFR-TKI，rociletinib与osimertinib先后进行临床试验，由于临床前数据较为显著，同样获得突破性治疗审批 [18]。在前期发表的文献中[20]，46位经确诊EGFR_T790M阳性的患者经有效剂量治疗，客观缓解率为59%，预计平均疾病无进展生存期为13.1个月（95%可信区间：5.4-13.1）。然而，经独立的放射学回顾性评估确认，500mg/BID的有效缓解率只有28%，625mg/BID的缓解率只有34%，两种给药剂量的平均疾病无进展生存期均约9个月。数据来源于Clovis Oncology在2016年1月13日于JP Morgan Healthcare会议上提供的数据。基于该数据，FDA驳回rociletinib进入加速审批流程。而Clovis也已经决定终止rociletinib的进一步临床试验。其它多个第三代EGFR-TKI在早期临床试验中均显示出可观的有效性，例如，HM61713 [64], EGF816 [65] , 以及ASP8273 [65]在EGFR_T790M阳性的患者中缓解率分别为56%，44%和65%。
第三代EGFR-TKI的问世标志着对EGFR_T790M获得性耐药的NSCLC患者的治疗有了突破性进展。该类药物有望延长EGFR突变的NSCLC患者的总体生存期。无法回避的真相是，肿瘤细胞的可塑性及压力选择能够驱动肿瘤细胞不断适应环境并且对第三代EGFR-TKIs产生耐药。已有多个耐药机制得以阐述 [67–73]（表5），最常见的耐药机制为EGFR_C797S（约40%），该突变可阻止第三代EGFR-TKIs与EGFR受体共价结合，EGFR_T790M丢失为另一常见耐药机制（约27%）。
免疫检查点抑制剂为另一潜在治疗策略，例如PD-1抑制剂。临床前数据表明PD-1信号通路的激活可促进EGFR驱动的肺癌患者的免疫逃避 [74]。Durvalumab为高选择性、高亲和力的人类IgG1单克隆抗体，能够阻止PD-L1与PD-1和CD80结合。根据2015年ASCO会议公布的临床数据，NSCLC患者对durvalumab (3 and 10mg/kg)联合吉非替尼治疗方案总体耐受程度较好，前期临床试验数据乐观 [75]。
一项多中心Ib期临床试验 (NCT02143466) 用于评估osimertinib联合其它治疗方案，包括durvalumab，在21例经EGFR-TKIs治疗的肺癌患者中的疗效，其中12例获得部分缓解，9例疾病稳定。未接受EGFR-TKI治疗的患者中，8例获得部分缓解 (7例确证)，2例病情稳定 [76]。 然而，很可能由于严重不良事件，该临床试验已经中止。其它EGFR-TKIs联合免疫治疗的临床试验包括EGFR-TKIs联合nivolumab (NCT01454102, NCT02323126)，EGFR-TKIs联合pembrolizumab (NCT02039674)，以及EGFR-TKIs联合MPDL3280A (NCT02013219)。
作用于其它路径的制剂
MET激活是EGFR-TKIs获得性耐药的第二种常见机制。MET的过分表达激活了PI3K/AKT通路，使得细胞不再仅仅依赖EGFR突变而存活，同时，肝细胞生长因子有助于增加有MET扩增的少量细胞。因此，从生物学角度，定位MET来解决耐药性是一个可行的方案。在II期临床研究中，针对EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变的患者，联合使用MET抑制剂卡博替尼和厄洛替尼，试验结果显示客观缓解率为8.1%，无进展生存期为3.7个月。除此之外，另外2个MET抑制剂，capmatinib (INC280, NCT01610336) and tepotinib (MSC2156119J, NCT01982955)，联合吉非替尼用药，也在EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变且MET阳性的非小细胞肺癌患者上进行了评价。据近期报道，总体客观缓解率分别是31%和27%，在capmatinib试验中，不少于6个MET拷贝数的患者亚组的客观缓解率可以达到50%，在tepotinib试验中，不少于5个MET拷贝数的患者亚组的客观缓解率也可以达到50%。数据显示，MET抑制剂联合吉非替尼是针对有EGFR突变和cMET扩增的非小细胞肺癌患者很有效的治疗方案。值得注意的是，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在EGFR-TKI治疗前，就可以观察到MET活性，这说明，在EGFR-TKI获得耐药的过程中，EGFR-TKIs选择有MET活性的细胞。
作用于其它通路的化合物，如ErbB2/ErbB3抑制剂, PI3K/AKT/mTOR抑制剂和 MAPK抑制剂都在不同的临床开发阶段，期待不久的将来会发布更多振奋人心的结果。
脑和脑膜转移非小细胞肺癌患者的治疗策略 肺癌是导致中枢神经系统转移（如脑转移或脑膜转移）的最常见肿瘤。大约25-40%的非小细胞肺癌患者在疾病进展过程中都会发生中枢神经系统转移。目前还不是很清楚，是否EGFR突变的非小细胞肺癌有更高的中枢神经系转移特质，毕竟，这种风险可以被患者的高生存率所掩盖。在EGFR-TKI时代，是临床的相关性决定着这些制剂是否对EGFR突变阳性且有脑转移的患者既有效又安全。一些回顾性或小规模II期临床研究显示，吉非替尼/阿法替尼可以改善这类患者的预后。应答率可以达到58%至83%，中位无进展生存期和总生存期分别可以达到7-15个月和13-21个月。在Lux- Lung 3和Lux- Lung 6试验中，针对无脑转移患者，在基线时进行了亚组分析，与化疗组比较而言，阿法替尼组有更长的无进展生存期和更好的ORR。阿法替尼组的无进展生存期改善程度和没有脑转移患者的类似。
全新一代EGFR-TKIs制剂对抗中枢神经系统转移的作用，目前还在研究中。第三代EGFR-TKIs的最初研究中入选了一些有脑转移的患者。比如，在osimertinib的I/II 期研究中，411例患者中的162例（39.4%）有中枢神经系统转移。在rociletinib的I/II期研究中，450例患者中的186例（41%）有中枢神经系统病变史。在名为BLOOM（NCT02228369）的I期研究中，截至到2016年3月10日，在EGFR-TKIs治疗 进展后，osimertinib 已经成功治疗21例有脑膜转移的患者。5例患者的神经功能较基线时有改善，7例患者的脑膜转移在影像学方面有所改善，2例患者脑脊液中的癌症细胞被清除掉。截至发稿时，15例患者仍在治疗中，其中7例已经治疗超过9个月。
AZD3759是第一个能够有效穿透血脑屏障治疗EGFR阳性且有中枢神经系统转移非小细胞肺癌的EGFR-TKI制剂。临床前数据显示，AZD3759对伴有敏感突变的肿瘤有活性，但对有T790M突变的肿瘤却无效。与吉非替尼不同，AZD3759有更低分子量，更少可旋转键，更小极性表面积以及更少的氢键供体，这似乎可以说明它为什么有更好的中枢神经系统穿透性。在EGFR-TKI进展的非小细胞肺癌患者中，正在进行中的I期AZD3759临床试验初步显示出了该化合物在颅内具有活性。截至发稿时（2016年2月19日），总计入组29例患者，其中21位有可见脑转移，5例有脑膜转移，3例仅仅有颅外病变。使用AZD3759，剂量50mg，日两次，11例患者可见脑转移肿瘤缩小，其中3例确认部分缓解，3例未确认部分缓解。5例脑膜转移患者每日使用AZD3759，剂量200mg和300mg，分别使用19周和29周后，4例患者脑脊液中肿瘤细胞减少大于50%，2例保持不变。
因此，这两类药物对TKI治疗前有脑转移患者，都表现出不错的耐受性和疗效。这些数据对深入了解临床未被满足需求非常有价值。我们还需要继续开展临床研究来探究osimertinib和AZD3579对有EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌患者的效果。
液体活检的作用: 从实验台到病床 第三代EGFR-TKIs药物展现的有效性，促进了针对T790M阳性型非小细胞肺癌患者的活检研究，尤其是针对初期治疗效果不佳的患者。不过，这种活检对研究肿瘤耐药性的分子学机制作用有限。不少情况下，由于肿瘤的位置和患者个人的意愿，使得活检无法进行。虽然，外周血中的肿瘤DNA和活检只有61%的关联性，但是近期的研究表明，另有35%的患者外周血呈T790M阳性。说明了外周血肿瘤DNA和异质化程度是有关联的。表格6总结了不同的检测法方对发现变异的有效性。诊断准确率有高有低，敏感度从17.1%-100不等，特异性从84.6%-100%不等。ARMS测定的特异性高，但它的敏感度达不到临床要求。数字PCR和下一代测序的特异性与敏感度都很高，但数据还在充实中。曾经进行过一项针对外周血ctDNA中测定EGFR变异的多平台对比。数字化平台的优势明显。而其中存在的成功率、一致性等问题进一步说明了建设一个标准化、高精度操作流程的必要性。
结束语 随着治疗方案的丰富，如何对其进行优化等各种问题也随之呈现。随着如Osimertinib类的第三代EGFR-TKI新药的出现，相应的治疗指南也应该被更新。经过EGFR—KI治疗后的非小细胞肺癌患者的中位总生存率延长了大约3年，在多学科合作并且展开抗-PD-1免疫疗法的情况下则前景更为看好（图 3）。在小鼠模型的实验数据表明，EAI045与cetuximab的组合能有效对抗EGFR L858R/T790M/C797S变异。未来的进步将为患者提供更加精确、更加个体化的下一代疗法。
肿瘤针对TKI的耐药机制也是一个难以攻破的问题。发生时间和发病位置的区别导致了瘤体存在不均一性，这点在耐药机制上尤其重要。耐药机制可以从治疗前已经存在的突变、或者长期治疗期间发生的突变中涌现。而且同一个患者的不同病灶也可能体现不同的耐药机制（图 4）。
悬而未决的问题 如何使晚期非小细胞肺癌患者最大程度受益于一线的EGFR-TKI药物治疗？是否应该提倡综合了化疗、抗血管、EGFR抗体或者免疫治疗的方案？在耐药性这一因素的影响下，如何选择病患进行随机临床试验，并且能同时考虑到瘤体异质化和获得性耐药性的多样机制等问题？针对T790M变异患者，是否适合直接使用三代EGFR-TKI开展治疗？目前的ctDNA检测究竟扮演着什么角色？外周血活检的各种时间、范围节点应该如何标准化？
E-E Ke and Yi-Long Wu,*
1Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Science,106 Zhongshan 2nd Road,Guangzhou 510080, P.R.China*Correspondence: syylwu@live.cn(Y.-L.Wu).重要声明内容来源：Trends in Pharmacological Sciences、网络图片：原文、网络版权：归版权所有者译文用途：供感兴趣的朋友们个人学习参考
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王朋、王克、Nicholas、Jerry、伟大、Ryan、乐山乐水对原文进行了翻译。墨菲、归去来兮对译文进行了校对。本译文未包含原文中的文献，仅供个人学习参考。如果希望获得英文原文，请在公众号【医药研发社交平台】后台输入您的邮箱，我们将统一发送。
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第三代EGFR TKIs（例如，奥斯替尼和诺司替尼）通常被设计以共价不可逆转的方式抑制EGFR，相对于野生型受体，保留了对敏感性突变以及T790M耐药突变的优先活性 [17, 18]（表 2）。在已经经历了第一代和第二代TKI治疗失败的EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，它们都表现出高的和持久的缓解 [19, 20]。图 1选择性地总结了本组患者治疗的进展。鉴于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗进展迅速，在这里我们提供这一独特的亚组患者的当代治疗问题的最新综述，这些患者可能通过连续的治疗方案而长期生存。
现在，我们手头上有多个被批准用于EGFR突变患者的一线治疗的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。如何从一组治疗机制相似的药物中选择可能是至关重要的。尽管第二代EGFR TKIs不良反应（如皮疹和腹泻）的发生率更高，某些患者亚组（例如，具有 Del19的患者）可能从阿法替尼的治疗中获益。对于每一个病人，医生在这些可用的表皮生长因子受体抑制剂中选择时考虑所有相关因素，包括表皮生长因子受体的突变型，生存期延长，耐受性和成本效率。
不常见的EGFR突变（即除了Del19或L858R突变）只占所有突变阳性的非小细胞肺癌的10% [32，39 ]。在对LUX- Lung 2, LUX-Lung 3, 和 LUX-Lung 6的事后分析中，研究人员检查了75例具有罕见EGFR突变的病人服用阿法替尼的结果。G719X，L861G和S768I突变是肺腺癌最常见的三个突变。在这些突变的患者中，阿法替尼具有高的活性（客观反应率分别为：77.8%，56.3%，和100%），从而支持在这些患者的治疗中阿法替尼的使用。然而，关于可逆的EGFR抑制剂对具有这三个突变的肿瘤的活性之临床数据较少，而且不确定，主要是回顾性的 [40，43]。
EGFR TKI联合化疗
化疗与EGFR-TKIs联合的益处仍然是活跃的争议话题。在EGFR突变被发现之前，没有研究显示联合TKI治疗比化疗对非选择或临床选择的非小细胞肺癌患者有任何益处。缺乏对这些研究中生物标志物的仔细分析，目前还不清楚是否缺乏益处的是因为很大一部分病人患EGFR野生型肿瘤，从使用EGFR TKIs中受益很小。EGFR-TKIs曾被认为可以抵消化疗的部分益处。Mahaffey等[48]认为EGFR-TKIs引起EGFR野生型非小细胞肺癌细胞株的细胞周期G1期阻滞，从而抑制化疗的细胞周期依赖性细胞毒性。虽然目前还不清楚是否在EGFR突变肿瘤中也出现G1期阻滞，但是根据推测，间插或交替的方法可能优于伴随的策略，否则可能有拮抗作用。在FAST ACT-2研究中（一项比较化疗与化疗和厄洛替尼间插联合疗法在未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者的随机双盲试验），化疗和厄洛替尼间插联合疗法对EGFR突变的非小细胞肺癌有较好的疗效（OS中位数改善为11个月）[49]（表 1）。NEJ005是第一项考察EGFR-TKI和化疗联合一线治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疗效的随机研究[50]。在之前的III期临床研究中（表 1），虽然未经统计学比较，但是与吉非替尼单药组相比，同期和顺序交替方案的治疗组的PFS有所改善（表 1）。选择性设计研究显示在同期方案治疗组中观察到更长的OS（总生存时间）。正在进行的III期NEJ009临床研究中 (UMIN000006340)，对作为试验组的同期方案进行评价来说明该联合策略是否可以在常规临床实践中实施。另一个最近报道的比较吉非替尼联合培美曲塞治疗和吉非替尼单药治疗在东亚EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者中的效果的II期研究表明与吉非替尼单药治疗相比，联合治疗方法可显著改善PFS近5个月 [51]。然而，这些益处是由于EGFR-TKI联合化疗的协同作用还是由于维持治疗带来的目前仍不清楚。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的联合治疗
血管生成是肿瘤生长过程中的一个重要过程，针对相关信号通路是一套行之有效的癌症治疗方法。贝伐单抗 (Bevacizumab)（阿瓦斯汀，罗氏），是一个通过结合血管内皮生长因子（VEGF）抑制血管生成的单克隆抗体，已被批准应用于治疗多种癌症 。众多临床前实验数据表明贝伐单抗 (Bevacizumab)和表皮生长因子受体激活的通路之间重要的串扰。表皮生长因子受体信号通路的激活会增加肿瘤源性血管内皮生长因子的生成，以旁分泌方式作用于内皮细胞促进血管生成。因此，通过血管内皮生长因子受体抑制血管生成信号，同时抑制表皮生长因子受体信号通路，相应地被证明有效抑制肿瘤生长 [52，53]。日本JO25567试验是第一个前瞻性随机研究探讨厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗表皮生长因子受体突变阳性非鳞状非小细胞肺癌患者 [54]。与厄洛替尼单独治疗无进展生存期中位9.7个月相比，加入贝伐单抗可显著延长至16个月（表 1）。另一个小型单臂II期研究，針对吉非替尼联合贝伐单抗作为一线治疗安全性和疗效进行研究[55]。联合治疗无进展生存期中位数为14.4个月，其中在del19和L858R突变患者中观察到显著性差异（分别为18和9.4个月 ）。然而，由于其样本量小，本研究缺乏足够的统计效能确定表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的协同作用。关于联合方案的进一步研究是必要的，以验证其疗效和实质性毒性。
表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和表皮生长因子受体抗体的联合治疗
西妥昔单抗(Cetuximab)是一种通过结合表皮生长因子受体胞外配体结合域抑制表皮生长因子受体信号通道的单克隆抗体。一项临床前研究提示表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂和西妥昔单抗之间的协同效应，支持这种联合治疗作为临床上可利用的策略 [56]。 西妥昔单抗联合厄洛替尼或阿法替尼早期临床研究发现肿瘤反应率范围为25%到29% [57，58]。一个II / III期研究正在评估未经治疗的EGFR突变患者接受西妥昔单抗联合阿法替尼是否优于阿法替尼单独治疗 (NCT02438722)。一个单臂Ib/II期研究考察了另一个表皮生长因子受体单克隆抗体，尼妥珠单抗，联合阿法替尼。李和他的同事们报告在获得阿法替尼或阿法替尼耐药性的非小细胞肺癌患者中的整体反应率为23%，中位缓解时间为4.3个月 [59]。一个更大的III期研究是必要的，以验证其疗效和实质性毒性。
对于个体患者，确定其耐药机制是制定后续靶向治疗方案的必备条件。实际上，已有临床试验数据证实携带有EGFR_T790M突变，对一代/二代EGFR-TKIs耐药的患者能够从三代EGFR-TKIs中获益 [19，20，61]。此外，多个针对旁路信号通路的靶向药物已经开始应用于临床或处于后期临床试验，包括ErbB2/3抑制剂，MET抑制剂，PI3K抑制剂，AKT抑制剂以及mTOR抑制剂等（图 2）。
第三代EGFR-TKIs介绍
Osimertinib (AZD9291)属于第三代EGFR-TKI，已通过FDA批准，用于治疗经其它EGFR-TKI治疗疾病进展的，且产生EGFR_T790M获得性耐药的肺癌患者。在一项I/II期多中心临床试验（AURA）中，共计238位局部晚期或转移性的，经EGFR-TKI治疗进展的NSCLC患者入组，以评估对osimertinib的响应率。数据表明：疾病总体控制率为84%，其中138位EGFR_T790M阳性的患者，客观缓解率为61%，总体控制率95%，疾病无进展生存期9.6个月 [19]。基于AURA2临床试验明确数据支持 [62]，osimertinib临床试验仅持续了2.5年即获得FDA快速审批。2016年欧洲肺癌会议上，osimertinib作为EGFR_T790M突变的肺癌患者一线治疗方案的临床数据公布（临床试验编号：NCT01802632） [63]，其中客观缓解率为77%，疾病无进展生存期19.3个月，均优于以往的临床试验数据。然而，此结果来自临床Ⅰ期试验，数据样本量较小。三代和一代EGFR-TKI的比较试验正在进行，包括FLAURA，SOLAR等，该数据最终能够帮助评估第三代EFGR-TKI是否能够用于一线治疗。
Rociletinib (CO-1686) 同样属于第三代EGFR-TKI，rociletinib与osimertinib先后进行临床试验，由于临床前数据较为显著，同样获得突破性治疗审批 [18]。在前期发表的文献中[20]，46位经确诊EGFR_T790M阳性的患者经有效剂量治疗，客观缓解率为59%，预计平均疾病无进展生存期为13.1个月（95%可信区间：5.4-13.1）。然而，经独立的放射学回顾性评估确认，500mg/BID的有效缓解率只有28%，625mg/BID的缓解率只有34%，两种给药剂量的平均疾病无进展生存期均约9个月。数据来源于Clovis Oncology在2016年1月13日于JP Morgan Healthcare会议上提供的数据。基于该数据，FDA驳回rociletinib进入加速审批流程。而Clovis也已经决定终止rociletinib的进一步临床试验。其它多个第三代EGFR-TKI在早期临床试验中均显示出可观的有效性，例如，HM61713 [64], EGF816 [65] , 以及ASP8273 [65]在EGFR_T790M阳性的患者中缓解率分别为56%，44%和65%。
第三代EGFR-TKI的问世标志着对EGFR_T790M获得性耐药的NSCLC患者的治疗有了突破性进展。该类药物有望延长EGFR突变的NSCLC患者的总体生存期。无法回避的真相是，肿瘤细胞的可塑性及压力选择能够驱动肿瘤细胞不断适应环境并且对第三代EGFR-TKIs产生耐药。已有多个耐药机制得以阐述 [67–73]（表5），最常见的耐药机制为EGFR_C797S（约40%），该突变可阻止第三代EGFR-TKIs与EGFR受体共价结合，EGFR_T790M丢失为另一常见耐药机制（约27%）。
免疫检查点抑制剂为另一潜在治疗策略，例如PD-1抑制剂。临床前数据表明PD-1信号通路的激活可促进EGFR驱动的肺癌患者的免疫逃避 [74]。Durvalumab为高选择性、高亲和力的人类IgG1单克隆抗体，能够阻止PD-L1与PD-1和CD80结合。根据2015年ASCO会议公布的临床数据，NSCLC患者对durvalumab (3 and 10mg/kg)联合吉非替尼治疗方案总体耐受程度较好，前期临床试验数据乐观 [75]。
一项多中心Ib期临床试验 (NCT02143466) 用于评估osimertinib联合其它治疗方案，包括durvalumab，在21例经EGFR-TKIs治疗的肺癌患者中的疗效，其中12例获得部分缓解，9例疾病稳定。未接受EGFR-TKI治疗的患者中，8例获得部分缓解 (7例确证)，2例病情稳定 [76]。 然而，很可能由于严重不良事件，该临床试验已经中止。其它EGFR-TKIs联合免疫治疗的临床试验包括EGFR-TKIs联合nivolumab (NCT01454102, NCT02323126)，EGFR-TKIs联合pembrolizumab (NCT02039674)，以及EGFR-TKIs联合MPDL3280A (NCT02013219)。
作用于其它路径的制剂
MET激活是EGFR-TKIs获得性耐药的第二种常见机制。MET的过分表达激活了PI3K/AKT通路，使得细胞不再仅仅依赖EGFR突变而存活，同时，肝细胞生长因子有助于增加有MET扩增的少量细胞。因此，从生物学角度，定位MET来解决耐药性是一个可行的方案。在II期临床研究中，针对EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变的患者，联合使用MET抑制剂卡博替尼和厄洛替尼，试验结果显示客观缓解率为8.1%，无进展生存期为3.7个月。除此之外，另外2个MET抑制剂，capmatinib (INC280, NCT01610336) and tepotinib (MSC2156119J, NCT01982955)，联合吉非替尼用药，也在EGFR-TKIs治疗进展的EGFR突变且MET阳性的非小细胞肺癌患者上进行了评价。据近期报道，总体客观缓解率分别是31%和27%，在capmatinib试验中，不少于6个MET拷贝数的患者亚组的客观缓解率可以达到50%，在tepotinib试验中，不少于5个MET拷贝数的患者亚组的客观缓解率也可以达到50%。数据显示，MET抑制剂联合吉非替尼是针对有EGFR突变和cMET扩增的非小细胞肺癌患者很有效的治疗方案。值得注意的是，对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，在EGFR-TKI治疗前，就可以观察到MET活性，这说明，在EGFR-TKI获得耐药的过程中，EGFR-TKIs选择有MET活性的细胞。
作用于其它通路的化合物，如ErbB2/ErbB3抑制剂, PI3K/AKT/mTOR抑制剂和 MAPK抑制剂都在不同的临床开发阶段，期待不久的将来会发布更多振奋人心的结果。
全新一代EGFR-TKIs制剂对抗中枢神经系统转移的作用，目前还在研究中。第三代EGFR-TKIs的最初研究中入选了一些有脑转移的患者。比如，在osimertinib的I/II 期研究中，411例患者中的162例（39.4%）有中枢神经系统转移。在rociletinib的I/II期研究中，450例患者中的186例（41%）有中枢神经系统病变史。在名为BLOOM（NCT02228369）的I期研究中，截至到2016年3月10日，在EGFR-TKIs治疗 进展后，osimertinib 已经成功治疗21例有脑膜转移的患者。5例患者的神经功能较基线时有改善，7例患者的脑膜转移在影像学方面有所改善，2例患者脑脊液中的癌症细胞被清除掉。截至发稿时，15例患者仍在治疗中，其中7例已经治疗超过9个月。
AZD3759是第一个能够有效穿透血脑屏障治疗EGFR阳性且有中枢神经系统转移非小细胞肺癌的EGFR-TKI制剂。临床前数据显示，AZD3759对伴有敏感突变的肿瘤有活性，但对有T790M突变的肿瘤却无效。与吉非替尼不同，AZD3759有更低分子量，更少可旋转键，更小极性表面积以及更少的氢键供体，这似乎可以说明它为什么有更好的中枢神经系统穿透性。在EGFR-TKI进展的非小细胞肺癌患者中，正在进行中的I期AZD3759临床试验初步显示出了该化合物在颅内具有活性。截至发稿时（2016年2月19日），总计入组29例患者，其中21位有可见脑转移，5例有脑膜转移，3例仅仅有颅外病变。使用AZD3759，剂量50mg，日两次，11例患者可见脑转移肿瘤缩小，其中3例确认部分缓解，3例未确认部分缓解。5例脑膜转移患者每日使用AZD3759，剂量200mg和300mg，分别使用19周和29周后，4例患者脑脊液中肿瘤细胞减少大于50%，2例保持不变。
因此，这两类药物对TKI治疗前有脑转移患者，都表现出不错的耐受性和疗效。这些数据对深入了解临床未被满足需求非常有价值。我们还需要继续开展临床研究来探究osimertinib和AZD3579对有EGFR突变且有脑转移的非小细胞肺癌患者的效果。
肿瘤针对TKI的耐药机制也是一个难以攻破的问题。发生时间和发病位置的区别导致了瘤体存在不均一性，这点在耐药机制上尤其重要。耐药机制可以从治疗前已经存在的突变、或者长期治疗期间发生的突变中涌现。而且同一个患者的不同病灶也可能体现不同的耐药机制（图 4）。
E-E Ke and Yi-Long Wu,*
1Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Science,106 Zhongshan 2nd Road,Guangzhou 510080, P.R.China*Correspondence: syylwu@live.cn(Y.-L.Wu).
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