迟到的悼念！致Christopher McGuigan教授

两天前，惊悉Christopher McGuigan教授去世的消息，距他离开我们已经1年又106天了！！！

McGuigan教授是ProTide技术的发明人。正是点石成金的ProTide技术，成就了索非布韦的传奇，焕发了替诺福韦艾拉酚胺的新生。

Christopher McGuigan教授出生于1958年8月16日, 他离开了我们，正值58岁的壮年！！！ 2015年7月1日，McGuigan教授加盟Nucana公司，一家致力于抗肿瘤药物研发的不见经传的小公司，担任首席科学官；2015年7月15日，他作为“ProTide man”接受Scrip专访，立志打造抗肿瘤药物领域的Gilead。然而，仅仅9个月后的2016年3月11日，他自己因罹患癌症，倒在了征服癌症的路上，永远离开了我们。如此的英年早逝，令人痛惜！！！

ProTide技术（试译为“前核苷酸”）技术的发明是核苷膦酸/磷酸类药物发现领域的革命性突破。其设计原理为将核苷膦酸/磷酸类似物分别通过酯键和酰胺键与苯酚（或萘酚）和氨基酸连接，形成酯和酰胺的前药；氨基酸羧基的酯键在酯酶作用下水解，生成的游离羧基通过分子内的协同反应，促进酚酯水解；然后五元环的过渡中间体水解，生成单磷酰胺中间体，后者在磷酰胺酶作用下或在酸性环境下自发水解，生成的核苷膦酸/磷酸类似物：

    ProTide 分子原型

J. Med. Chem. 2008, 51, 2328–2345

下面，通过回顾与McGuigan教授及ProTide技术有关的重大事件，附上SCRIP 的专访，作为我对McGuigan教授迟到的悼念。

1995年3月15日：

作为第一发明人申请核苷膦/磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药的发明专利。美国授权专利US6455513（优先权为1995 年3 月15 日的GB9505025）公开了以下列通式为核心的（权利要求9）的核苷膦/磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药：

X²和X⁶一起代表化学键时， 通式为核苷膦酸类似物酰胺/芳香酚酯前药；X²代表O，X⁶代表CH₂时，通式为核苷磷酸类似物的酰胺/芳香酚酯前药。

这是一种最具有结构多样性的前药策略：氨基酸的种类、手性及羧酸酯取代，芳环上的种类及其取代基，磷原子上的手性等结构变化既影响前药的脂水分配系数，从而影响其吸收；又影响水解酶的活性和特异性，影响其释放速率；因此，通过调整和优化这些非药效特异性的结构特征，可以获得理想的前药，由此奠定了ProTide技术的基石。

1996年：

发表对将ProTide技术用于抗HIV药物d4T的研究结果，达到了增强活性，同时降低细胞毒性的效果；而且其抗HIV活性不依赖于腺苷激酶介导的活性，在腺苷激酶缺乏的细胞中生成d4T的单磷酸、二磷酸及三磷酸衍生物， 完全保留抗HIV活性，证明ProTide能够将核苷酸分子递送到细胞内，并阐明了其活化过程：

d4T、其ProTide前药（So324）及活化中间体alaninyl d4T-MP的结构

2001年：

发表基于ProTide技术的替诺福韦前药的研究结果（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2001；11:1053–1056）：

化合物5与替诺福韦艾拉酚胺的区别在于，后者P原子上取代基的构型为S构型，丙氨酸的酯为异丙酯。

2007年：

发表论文，首次证明通过ProTide技术能够将无HCV 抑制活性的核苷（如4’-叠氮尿苷、4’-叠氮腺苷）转化为高活性的单磷酰胺酚酯前药（EC₅₀：0.22μM）：

J Med Chem. 2007；50(8):1840-9

J Med Chem. 2007；50(22):5463-70

2010年：

发表基于ProTide技术的抗丙肝药物INX-08189（一个曾经与索非布韦并驾齐驱的抗丙肝药物）的研究结果（McGuigan C, et al. Bioorg Med Chem Lett. 2010; 20(16): 4850-4.）

INX-08189

2011年3月：

INX-08189获得FDA快速通道审评资格。

2012年1月：

百时美施贵宝25亿美金收购INX-08189。

2012年8月：

INX-08189因三期临床研究发现心脏和肾脏毒性终止研发。

2013年12月：

基于ProTide技术研发的抗丙肝药物索非布韦获准上市。

2015年7月1日：

加盟Nucana BioMed Ltd.公司，担任首席科学官。

2015年11月：

基于ProTide技术研发的抗HIV药物替诺福韦艾拉酚胺获准上市。

2016年3月13日：

McGuigan教授因患癌症去世，其研发的抗癌新药Acelarin（NUC-1031）治疗胰腺癌和卵巢癌的三期临床研究试验正在进行中。。。

下面是Scrip Intelligence发表的报道文章“ProTide man Chris McGuigan hopes to make NuCana the next Gilead”，即“ProTide超人Chris McGuigan希望将NuCana打造成下一个吉利德”。

Please contact us at [e-mail]