【谢雨礼博士】这款头套可以终结中国神药吗？ 顺便谈谈其对创新的启发

这款头套可以终结中国神药吗？―顺便谈谈其对创新的启发

中风是威胁我国中老年人生命最可怕的杀手，没有之一。第三次国民死因调查结果显示中风已经升为中国第一位死因，年死亡人数逾200万，年增长速率达8.7%。而且中国中风发病率排名世界第一，远高于西方发达国家，已有研究表明种族差异让中国人脑血管更容易变狭窄。中风除了高致死率外，还具有高致残率和高复发率的特点。存活的中风患者有3/4患有不同程度的残疾，给家庭和社会带来了巨大的经济负担和社会问题。
大脑是人体中枢，重量只占2%，但消耗20%的能量和氧气。氧气靠血液传送，如果血管堵塞，大脑缺氧，就会发生缺血性中风。另外一种中风是由于脑血管破裂大出血造成的，叫出血性中风。缺血性中风更为常见，占到80%以上。高血压和动脉硬化变窄为本病的主要致病因素。控制血压和降低血脂可以有效预防脑中风。然而，中风一旦发生，如果3小时内不能得到有效处理和治疗，疏通血管，大脑就会永久性受到破坏，重则丧命，轻则致残。一种叫组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA），能够帮助溶解堵塞血管的栓块，如能在症状发病后3小时之内给药， 可以有效治疗中风。可惜，只有4%的病人能够及时到达医院得到治疗。这样，绝大多数的中风病人，神经永久受到损伤。如何恢复受损的神经功能，成为一个最大的课题。 我们知道，神经元一般是不能再生的，因此目前并没有疗效确切的药物可以逆转中风。这催生了神经营养剂这一有中国特色的重磅炸弹。比较常见的有以下5种，长期雄踞医院用药前列，年销售在30-50亿。

这些药是如何成为重磅炸弹的呢？ 主要是因为从销售和市场的角度看，它们具有了创新药的两个特征：1)价格昂贵，利润空间大；2）市场独占权。创新药的市场独占权由专利保护，而这些药物虽然是老药，但由于中国特色的政策变化，产生了无限期保护的“市场独占权”。比如神经节苷脂等动物提取药物上市时，政策松，成分不明确，质量控制要求低。但目前国家政策要求高，难以仿制。奥拉西坦，依达拉奉和马来酸桂派齐特等，临床效果不明确，有的国外已经退市，中国不再鼓励开发此类仿制品种，难以再批。这些品种均为注射剂，价格昂贵，利润空间大，还具有安全，适应症广等特征，成为有中国特色的重磅炸弹。这些神药长盛不衰的另一个原因是，没有颠覆性新药出现，医生在以药养医的利益驱动下，只要药物安全，就会死马当活马医。
近期是否能出现颠覆性新药，以确切的疗效击败这些神药呢？ 我个人是比较悲观的。首先，我们不了解神经系统及其发病机制，也许永远无法了解。想法是大脑产生的，我们如何用大脑的想法去了解大脑本身。另外，再好的神经保护剂也只是减少损伤和改善症状，神经元一般是不能再生的，因此不能逆转。虽然现在发现了神经干细胞，也有研究宣称找到了促进神经元再生的小分子，比如合成NAD+的Nampt激动剂等。但也只是提供了一线希望，离临床应用十万八千里。最近看到3个专注中风的Startup，他们开发的治疗器械，配合溶栓，可能延长急性中风后的治疗窗口，倒是让人看到了希望。Cerevast研发的一款超声头套设备Clotbust ER，利用超声波定点打碎堵塞血管的血栓，配合标准静脉内溶栓治疗，可以提高疗效。基于75例临床，已于2012年获欧盟批准上市，目前正在进行800例的三期临床，谋求FDA批准。限制其应用的一个障碍是高达十几万美元的制造成本。Cerevast的目标是进一步降低成本，而且操作者不一定是受过专业训练的超声科医生或血管技师，因此最终能够配备到所有救护车，急救室，甚至家庭。另一家叫Vesselon的公司也开发了类似的超声设备，只是需要注射气泡配合，便利性受到影响。第三家公司BrainGate则采取了不同的方法。他们开发的是一个可以快速简单植入口腔顶部的小装置，刺激鼻腔附件的一个神经中心，可以绕过被堵塞的血管而增加大脑缺氧部位的血流量。中风24小时里使用，可以有效治疗中风，目前也在三期临床。既然没有可以逆转中风的药物，及时抢救和预防，避免神经永久性损伤应该是目前最有前途的方向。这些新设备如果能降低成本，增加便利性，延长治疗窗口，配备至病人快速可及的地方甚至身边，极有可能终结前面提到的那些中国神药。

也谈谈其对医药创新的启发
1） 创新需要价值导向的市场回报
前面提到中国特色的重磅炸弹，其实对创新伤害极大。因为这些市场份额本可以回报药物创新的。创新的最大动力来自市场回报。别看最近1.1类新药研发火爆，没有市场回报，也只能是昙花一现。中国新药发展为什么这么慢，看看过去上市的1.1类新药的销售就知道了。“两弹一星”的艾克替尼也就10亿不到，远不如治不好病，治不死人的“江湖药”。我要是药企老板，我也不搞新药研发。当然，以前的新药到底临床价值如何，又是另外一个话题了。现在的形式有所好转，一方面新药研发水平得到极大提高，另一方面医药市场改革不断深入。比如最近看到江苏将4个1.1类新药纳入医保，这对提高新药的销售非常重要。当然，政策支持一定要以临床价值为导向。进入医保的原因不能是1.1类新药这顶帽子，而是临床价值。这些进医保的新药不但要公布临床数据，还要查一查真假。
2） 创新不等于时髦高大上很多人谈起创新，好像一定要是NCE，一定要是精准医疗，一定要有高大上的技术。没有基因测序和变异，都不好意思说自己是搞新药的。其实屠呦呦翻翻汉代的中医文献，也搞出了诺贝尔奖级的成果。前面提到的头套也是再普通不过的超声技术，一旦成功，也能挽救成千上万的性命。我们要紧跟潮流，学习吸收一切新知识，但创新可能还在无声之处。
3） 创新不能只做会做的这几年，在精准医疗的推动下，新药开发越来越向小众和个性化发展。一个黑色素瘤，上市了多少新药，靶向药物Braf, MET抑制剂及联合，PD-1/PD-L1等免疫疗法，CAR-T也跃跃欲试。其实在中国，黑色素瘤每年发病人数不到1万人。白血病和淋巴瘤等就更琳琅满目了，最新的就有BTK，PI3K，BCL-2抑制剂，Anti-CD20单抗，CART，及其联合等等。这些新药都是只适合某些亚型，极其小众。但制药公司通过几十万美元的高定价，仍能获利颇丰，因此乐此不疲。我们对这种“一个都不能落下”的人道主义精神表示钦佩。可是别忘了，还有太多的疾患需要我们去关注。老年痴呆从发现到现在一百多年过去了，治疗仍然没有实质性的进展，影响千万个病人和家庭。还有脓毒症，在急救室肆虐而我们束手无策。我们身边多少人由于中风和心梗悄然倒下。还有多少病毒和细菌在杀人于无形。只是因为有了基因测序，可以发现各种变异，因此可以开发针对的新药，就是因为可以，所以在一些小众的肿瘤领域，反复分层，不断精准，最后提高几个月的生存率，而消耗大量的资源。在一个有限资源的社会，这必然削弱我们创新解决其他临床需求的能力，这是否也是一种功利主义，是否对广大医保缴纳者的不公平。
4） 要重视硬件创新互联网+无处不在。我是一个互联网的拥抱者，享受着其带来的便利。这几年BAT等大佬成了创新的代名词。我们这些做了几十年研究的科学工作者，看着刚毕业的大学生在星巴克指点江山，突然感觉落伍了。因为对互联网医疗感兴趣，所以深入研究了一下。突然发现互联网就是一门语言，只是个工具。BAT学得比较早，抄的美国人的东西，没有什么真正的创新。至于现在为啥学生变老师去美国指点江山了，哪得感谢党和政府的高税收政策，感谢我们国家地大，人多，物稀的底子。收税和打假就能要了淘宝的命，而真正的创新是不能被扼杀的。互联网是一门语言，我们必须学习，学会互联网思维，但创新还得落地，也就是必须有硬件创新。我们的竞争对手，已悄然进入硬件创新的时代。世界前100家创新公司，日本占了40家，在医疗、能源、机器人硬件领域实现了突破，没有一个是这个宝那个宝的。那个大家熟悉的索尼公司，与奥林巴斯联合研发的医疗内窥镜，占据了全球80%以上的市场份额。
互联网作为工具和语言，就像英语一样，迟早普及和大众化。英语10年前还是找工作的必杀技，到今天，连上海科技馆地铁站的大妈都能讲一口流利的英语，你还能仅凭几句英语找到工作？ 用不了5年，如果你的商业计划书还在说互联网+，就像现在大学毕业生在简历上说英语过了4级一样可笑。

谢雨礼，毕业于南开大学化学系,中国科学院上海药物所博士,美国哥仑比亚大学博士后。其后在哥仑比亚大学医学院（Merck资助的联合实验室）从事创新药物的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，包括扬子江上海海尼研究所所长，日本大冢上海药物研发中心副总监。现担任药明康德CMC办公室主任，从事新药立项，CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规，政策和市场。手机/微信： 15026906081

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