【重磅原创】通过临床核查只是万里长征的一小步

引子这礼拜四，中国研发一哥恒瑞发布公告，撤回其重磅炸弹DPP4抑制剂磷酸瑞格列汀报产的注册申请，原因是临床数据的完整性问题。一时重新激发医药行业对722临床自查核查的热议。叫好的有之，认为矫枉过正的有之。 作者向来认为，严查数据真实性是改革成功的关键，否则再好的政策都会流于形式。当然，区分作假和研发的失误和规范性还是很有必要，应该尽量减少误杀和最大限度降低企业的损失。这篇文章要讨论的其实不是这个问题，而是呼吁企业高度重视临床研究，以应对中国从仿制向创新转变的行业大趋势。

正文最近与很多企业交流，发现大家都意识到了研发和创新的重要性，这轮医药改革开始显现积极效果。谈到研发，大家普遍觉得不缺钱和设备，主要是缺人（我觉得归根结底还是缺钱，呵呵）。 如果问缺什么人，列举药化、药理、工艺、制剂等临床前研发人才的比较多，很少有人说缺医学总监的。究其原因，还是因为我们的惯性思维，对研发的理解停留在并不要求一致的仿制药时代。BE和三类新药的验证性临床交给CRO，反正100%包通过，养个医学总监没有必要。从医生，到CRO，到药企，或多或少都认为临床研究就是走个形式，没有人重视。国外都上市了，有啥好研究的。三类新药设置验证性临床，从监管的角度上看，是要考察人种差异对药物代谢和疗效的影响，还是很有必要认真研究的。比如氯吡格雷是肝代谢活性产物起效，肝CYP酶的多样性对疗效和安全性有很大影响，亚裔和西方人种Cyp酶的表达有很大差异。2009年，哈佛大学NEJM杂志发表文章显示氯吡格雷治疗后，与CYP2C19 基因野生型的病人相比，CYP2C19基因突变的病人心血管事件和中风的死亡率增加51%。亚裔因为cyp多样性等各种原因产生氯吡格雷抵抗的人可能高达30-40%。到现在也没有看到基于科学的临床研究，对剂量和标签作出调整。氯吡格雷是中国化药的老大，年销售接近50亿，可以想想多少人在花钱吃无效的药，有的可能还付出了生命的代价。而这并不是药品质量的问题，而是受限于我们基础和临床研究的水平。当然影响药物疗效的因素十分复杂，这也正是基因检测和精准医疗的课题之一，非一日之功可以解决。 回到临床研究这个话题，我想说的是，数据真实性是法律和道德问题，而数据完整性是现代规范临床研究的最基本要求。就新药研究而言，通过当前的临床核查只是万里长征的一小步。临床研究是漫长的新药研究中的临门一脚，也是最重要，最昂贵，变数最大的一环，是新药研究“三高”特征的集中体现。临床研究的策略和设计，很大程度决定一个新药的研发速度，费用，成功率以及上市后的市场推广等等。如果不重视临床研究水平的建设，想要在创新药上有所作为，无疑是痴人说梦。 下面举几个最近的例子，说明临床策略在新药研发中的重要性。我们知道肿瘤免疫疗法是当前最热门的新药研发领域，而BMS 和MSD（Merck Sharp & Dohme ）的anti-PD-1单抗Opdivo和Keytruda是明星中的明星。Opdivo和Keytruda在研发上市过程中进行了你追我赶的激烈竞争，Opdivo起步较早，在日本首先获批，但在美国，Keytruda却弯道超车，首先获得FDA批准。成功的原因首先是MSD高度重视，新上任的研发负责人Roger Perlmutter对研发人员说“如果你想花一个dollar在其他项目上，你得向我解释为什么我不应该把这一块钱花在pembrolizumab项目上”。而另一重要原因正是具有医学背景的Perlmutter对pembrolizumab的临床策略作出了非常规而且极富冒险的决定：直接将pembrolizumab的一期临床扩大到3500名病人，纳入各种类型的肿瘤。而FDA基于173名化疗无效的黑色瘤晚期病人的惊人结果，批准了Keytruda（pembrolizumab）的上市。从临床开始，一共耗时3年半，这对于一个具有极大创新和未知的药物，时间算是非常短的。而且由于这个策略，接下来的适应症扩展也十分迅速和顺利。

同样是临床策略的创新，Portola Pharmaceuticals的口服抗凝血药物factor Xa抑制剂betrixaban用于血栓预防的三期临床研究却遭遇滑铁卢。最近公布的结果显示与依诺肝素钠比较，没有显著差异，公司股票一下掉了30%。在这项代号APEX的临床研究中，采取了极具创新的“enrichment”策略。也就是按照生物标记物D-Dimer和年龄将病人的血栓风险分为三个层次。临床研究研究首先在最严重的病人中进行，一旦有效，FDA可以率先批准用于这类病人，然后临床研究依次扩展到中度和轻度病人。 可惜的是，在最严重病人中，就没有达到终点。许多专家分析，可能是药物疗效不是特别显著，由于临床样本量少，因此没有显示统计学差异。也没有证据显示，药物在严重风险的病人中效果就更好，如果按照常规的大样本临床试验，有可能成功。这就有点事后诸葛亮的意思了。对于一个小公司来说，要不要重新进行昂贵的大规模的临床试验，实在是一个鸡肋的两难问题。 同样是临床创新，结果却是两样。这里面当然有运气的成分，但临床经验在决策中肯定起到重要作用，可以最大限度避免失误。精准医疗时代，基因测序和生物标记物的发现，为创新临床设计提供很多机会。还有phase 0，cluster trial 以及疗效和副作用分离的优效设计，都极大提高了新药的成功率。比如Gilead，凭借副作用的改善，近期不断推出微创新的抗病毒药物。我们国家是仿制药大国，新药临床水平偏低，但处于快速发展阶段。少数医院和PI也有世界顶尖水平的临床研究和探索。不久前，吴一龙教授就报告了几项他领导的全球首创的临床研究，比如用ctDNA指导肺癌的治疗，以及如何在一期临床中包含三期临床的要素等。这些多是研究者发起的或外企支持的临床研究，国内企业支持的创新研究比较少见。 还有人说，我们企业创新药刚起步，还不需要医学人才。这也是个误区，创新药从立项开始就要考虑临床策略。 比如EGFR是国内最热门的靶点，有企业提出开发脑穿透性的EGFR抑制剂，根据是肺癌病人30-40%最终会发生脑转移，市场巨大。表面一看是个很好的差异化想法，可是从临床策略分析，这个想法有点过时了。第一代EGFR抑制剂这几年已变成一线用药，如果是EGFR抑制剂治疗过的病人发生脑转移，极有可能已经产生耐药性，仅仅增加脑穿透性不能解决问题。因此只适用于脑转移，而且是EGFR变异和EGFR抑制剂naïve的病人，比例非常少。因此正确的临床策略是，用于一线治疗，临床中增加脑转移比例这个终点，并最终考察总生存率是否延长，而这需要与已有药物进行头对头比较，风险极大。现有药物Tacceva 和Iressa虽然脑穿透性差，但对适用EGFRi的脑转移有效率也高达80%以上，主要是因为药物活性高以及肿瘤病人的血脑屏障有破坏，对脑穿透性的要求降低。另外，第三代药物比如AZD9291，不但对耐药有效，也能有效穿透血脑屏障，目前正在进行积极的一线临床研究。从这个例子可以看出，如果研发人员不能对临床需求，策略和竞争有充分理解，非常容易出现想当然的失误，而这需要医学人才的把关。

结语我国新药的临床研究，目前还处于如何做到真实和规范的初级阶段。接下来，就要考虑如何借鉴国际先进经验，合理设计试验，避免不必要的失误和耽搁新药研发的进程。而最终，我们要依靠最新的科技手段，并利用我们丰富的病患资源和临床经验，大胆创新，实现药物创新的弯道超车。而这并不是企业，医院和监管机构，任何一方能够独立完成的，需要有充分的沟通和对话，才可能实现。而有效对话的前提是，大家共同提高水平和科学素养，站在同一页纸上，否则就是鸡同鸭讲，各干各的。从这个意义上讲，企业重视医学人才，提高临床研究管理水平，刻不容缓。如果真是创新药物时代，医学总监应该是炙手可热的职位。

谢雨礼，毕业于南开大学化学系，2001年获得中国科学院上海药物研究所博士，曾在美国哥伦比亚大学化学系从事博士后研究。美国期间，在哥伦比亚大学医学院工作（Merck的联合实验室），从事新药的研发和项目评价工作。回国后，先后在制药公司担任多个职务，从事新药立项/CMC项目管理以及市场研究等工作。曾发表学术论文30余篇，获国际专利5项和中国发明专利3项。有超过15年新药和仿制药开发经验，熟悉国际国内法规，政策和市场。联系方式：手机/微信：15026906081邮件：[e-mail]

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