癌症个体化治疗的新锐IDEAYA：专访Yujiro Hata先生

“目前，我们正处于癌症药物研发的黄金时代。癌症是一种什么样的疾病？是什么导致了癌症？我们对这些问题有了全新的理解和认识。我觉得在这个黄金时代，如果一家公司想要取得成功，在生物学的重要领域打造一个药物发现平台会是很好的选择。” ——Yujiro Hata先生

▎康德传媒/文

今年五月，位于美国加州的肿瘤新锐公司IDEAYA Biosciences宣布完成了价值4600万美元的A轮融资，知名风投5AM Ventures、Canaan Partners、Celgene、毓承资本和Novartis Institute of Biomedical Research等共同参与了本次投资。获得这些资金后，IDEAYA将推进合成致死（synthetic lethality）疗法与肿瘤免疫疗法的研发，筛选候选药物，并推动它们进入临床。

IDEAYA的首席执行官 Yujiro Hata先生是一名生物技术创业界的资深人士。自2002年起，Hata先生曾先后任职于多家生物技术公司，并帮助它们完成纳斯达克的上市，或与其他公司的并购。2015年，Hata先生加入著名早期风投5AM Ventures，并在IDEAYA成立之际出任首席执行官。除了Hata先生外，2011年诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutler教授，以及另外两名美国科学院院士Chris Goodnow教授和Stephen Kowalczykowski教授也加入了IDEAYA，担任科学顾问。

康德传媒：是什么促成了IDEAYA的成立？

Hata先生：促使我们成立IDEAYA的核心技术是“合成致死”（synthetic lethality）方法，我觉得没有什么能比它更好地反映“个体化医学”这个概念了。“合成致死”法的原理是找到一对只要同时突变，就会让细胞死亡的基因。我们的方法是先找到肿瘤里的特异突变，再找到与它形成“合成致死”关系的靶点，以此研发新药。举例来说，我们知道卵巢癌细胞中往往有BRCA基因突变。为了找到与BRCA构成“合成致死”关系的基因，我们会对一系列潜在基因进行敲除，然后观察癌细胞能否存活。如果癌细胞死了，我们就能确定这种“合成致死”关系的存在。由于之前我们缺乏系统寻找合成致死基因的工具，这种方法的潜力一直没有发挥出来。但现在我们有了像CRISPR这样能够精确敲除基因的强力工具，筛选的过程变得简捷又可靠，这也让我们决定开一家研发“合成致死”法的公司。

▲依照“合成致死”的理论，当两个关键基因同时不起作用时，肿瘤细胞就会死亡

康德传媒：你刚才提到了卵巢癌。那么以卵巢癌为例，你觉得IDEAYA的“合成致死”疗法能带来什么样的变革？

Hata先生：从历史数据看，卵巢癌是一种很难治的疾病，但2013年Lynparza (olaparib)的上市给它的治疗带来了改变。Lynparza是一种PARP抑制剂，能抑制PARP对DNA双链断裂的修复，而一些卵巢癌患者带有BRCA突变，让DNA的双链断裂无法得到修复。当PARP与BRCA都不起作用时，能会对癌细胞产生“合成致死”的效果。IDEAYA的目标不是去寻找另一个PARP抑制剂，而是寻找能够针对其他基因突变的方法。除了BRCA突变外，不同肿瘤组织里还会有许多其他突变，我们相信能找到针对这些突变的“合成致死”方法，为肿瘤治疗带来变革。

▲Lynparza的上市验证了“合成致死”的可行性

康德传媒：能说一下IDEAYA的研发模式和其他公司有哪些不同吗？

Hata先生：总体来说，生物公司有几种常见的模式：第一种是获得早期在研新药的开发权，通过融资，将这些新药推向临床。这是一种相当成功的模式，许多公司证实了这一点；第二种是开发一种新的技术平台，CRISPR与CAR-T平台都是这样的例子；第三种模式则是专注于有望成为重要治疗手段的生物学方法，然后围绕它打造一支高效的团队，让疗法成为现实。IDEAYA的模式属于第三种。我们希望IDEAYA在未来的10多年里能实现它的价值，推动新药创新与研发。我之前曾帮助创立过许多初创公司，对于像IDEAYA这样的公司来说，最关键的部分在于打造卓越的科学团队。

康德传媒： IDEAYA现在还主要停留在“idea”和平台的阶段，这是不是公司名字的来源？

Hata先生：没错。我们的公司才刚刚起步，很多还在idea阶段，因此想挑选一个有象征意义的名字。如果一家公司有着非常创新的想法，那么它就会很有竞争力。作为一家初创公司，你必须时刻思考自己的独有优势在哪里。如果我们能有正确的发展战略与研发的计划，为公司组建出色的科学团队，并在发展过程中有快速决断与执行的能力，那么我们就有望取得成功。

康德传媒：许多知名投资机构对你们的研发模式很看好。

Hata先生：是这样的。5AM和Canaan都是非常知名的投资机构，他们最出名的投资战略就是帮助早期初创公司成长。我们同时也得到了Celgene与Novartis的投资，他们在肿瘤学上的长处与专精对我们的发展很有帮助。从长远看，中国的创新能力以及市场对我们而言非常重要，所以我们非常高兴能够得到毓承资本的投资，他们用极高的效率对我们做了充分调研，并迅速做出了投资决定，对此我印象深刻。这些投资机构与我们一样，都专注基础研发与早期新药研发。从这个角度说，他们是最适合IDEAYA的投资机构。

康德传媒：作为一家还处于研发早期的公司，你们的发展道路上可能会有哪些潜在的风险？

Hata先生：我们的目标是在2019年上半年将两个小分子项目推进到临床阶段。目前，我们正在寻找新药的过程中，还比较初步。在这个阶段，我们的主要风险在于是否能选择合适的项目，找对药物研发方向，并且找到最好的团队成员，这对我们能否取得成功至关重要。不过，我从不为我无法控制的事情担心。我会花时间在我能够控制的事情上，比如确定发展战略，寻找合适的雇员，建立企业文化。我相信我们现在在靶点的选择上做得不错，从第一天起，我们就对生物药与化药项目做了客观、仔细的评估，确保它们有足够的多样性。

康德传媒：你提到团队的重要性，目前你们团队发展情况怎么样？

Hata先生：我们已经打造了一个优秀的初始团队。目前我们的科学顾问有一名诺贝尔奖得主和三名美国科学院院士，位于研发一线的化学家已经有了十多人，将来也会不断扩增。我们还在寻找药用化学家、有出色背景的肿瘤生物学家、会使用CRISPR等现代生物学技术的科学家、以及其他药物研发的专家。我相信人才的质量会带来新药研发的质变。除了建设自身团队外，我们也充分利用外部合作资源。药明康德就是我们的合作伙伴，我们去年一同启动了首个基于CRISPR技术的研究。我们的目标是尽可能融合药明康德平台的专精与能力与我们内部的技术与经验，实现我们的研发目标。

康德传媒：让我们来聊聊你个人吧。你工作过的许多初创公司都和肿瘤有关，这是你的有意为之吗？

Hata先生：是的，因为肿瘤是我最关注的领域。我想很多人都直接或间接受到过癌症的影响。最初我进入癌症研究领域，纯粹是因为我个人想要对这个领域做出贡献。目前，我们正处于癌症药物研发的黄金时代。癌症是一种什么样的疾病？是什么导致了癌症？我们对这些问题有了全新的理解和认识。从目前的临床试验结果看，我相信免疫疗法会成为癌症治疗的基石，也相信遗传筛选能为癌症治疗带来改变。我打心底相信，人们对癌症与癌症治疗的认识会在这10年内继续发生变化，而我希望能在我的职业生涯里继续为之奋斗。

康德传媒：你能预测下癌症领域在未来3-5年内会有什么样的变化吗？

Hata先生：我认为主要会有三个领域的变化。第一个是精准医学，它已经给癌症治疗带来了很大的影响。随着我们对癌症的基因组成有了更深入的认识，我相信精准医学能癌症治疗带来更大的进步。IDEAYA针对特定基因突变的“合成致死”法也属于这一范畴。如果从临床试验角度来看的话，许多药企与科研机构不再以癌症种类进行划分，而是以背后的致病基因作为划分。我们不再说治疗乳腺癌病人，而是说治疗BRCA突变的病人，而除了乳腺癌，这些病人还可能患有结直肠癌或前列腺癌。这是对癌症认识的一种进步，也是我们将来做新药研发的基础。

第二个是免疫疗法。现在第一批免疫疗法药物主要是免疫检查点抑制剂，像CAR-T疗法等细胞疗法也受到了很多关注。人们观察到免疫系统对癌症发生有很大的影响，这是一个非常重要的发现。免疫疗法让人兴奋的一个地方在于它的疗效非常持久，但一个问题在于它并不是对所有的患者都起效。所以我相信未来还有不少工作要做。从现在正在进行的研究来看，精准医学与免疫疗法会给癌症领域带来更多创新和突破。

第三个会给癌症治疗带来改变的是组合疗法。现在我们还不知道组合疗法需要多少种疗法的排列组合，它可能需要10种以上的疗法组合才能产生出色的疗效，但也可能只需要2-3种。癌症是一种高度异质化的疾病。从类型看，它有许多种突变，也能在许多器官发病，所以潜在的疗法组合比我们想象的可能要多，我们需要等待更多的试验结果才能有更好的了解。在这个领域，小分子更容易与不同的疗法进行组合，因此会具有独特的优势。如果这些小分子能够与免疫疗法进行有效组合，并得以应用的话，那将是很激动人心的。