聚焦 | 阿兹海默病淀粉样蛋白假说真的错了吗？

▎药明康德/报道

近日，礼来公司宣布了其阿兹海默病（Alzheimer’s Disease, AD）候选药物solanezumab的临床3期试验结果。尽管结果并不尽如人意，但这并不代表该疗法背后的淀粉样蛋白假说（Amyloid Hypothesis）失去了科学基础。

▲淀粉样蛋白假说（图片来源：jonlieffmd）

淀粉样蛋白假说始于80年代，是目前有最多研究证据支持的解释AD成因的重要理论。AD是老年痴呆症中最主要的一种，患者的大脑中存在有淀粉样蛋白（β-Amyloid, Aβ）沉积是AD的重要标志之一。淀粉样蛋白假说认为AD患者体内 Aβ的水平由于生产与降解过程之间的不平衡而异常升高，导致大脑中Aβ的沉积，这是导致大脑神经元损伤和死亡，患者记忆和认知水平下降的根本原因。

基于这一理论，不同靶向Aβ的疗法被开发出来，有的疗法试图靶向产生Aβ的蛋白酶来防止Aβ产生；而有的疗法则希望能结合血液中游离的Aβ单体，从而防止它们进入大脑产生沉积。目前的试验结果表明，这些疗法尚不能有效防止患者认知水平的下降。

▲Solanezumab作用机制（图片来源：IBJ）

德国神经退行性疾病研究中心（Neurodegenerative Disease Research）慕尼黑分部负责人Christian Haass博士认为，这可能与部分疗法的特性有关。譬如，一些药物只能够与Aβ单体相结合，而不能够与沉积状态的Aβ纤维相结合；此外，注入患者体内的药物可能在血液中就与Aβ单体大量结合，导致没有足够的药物进入大脑，减少大脑中的Aβ单体。

另一些采取不同机制的药物有望带来转机，能够靶向大脑中Aβ沉积的aducanumab就是其中一种。在早期临床试验中，这种抗体能够消除大脑中的Aβ沉积，并且减轻记忆丧失。它的临床3期试验预计会在2020年结束。研究人员相信，对Aβ不同的作用方式，也许是减轻患者症状的关键。

▲Aducanumab作用机制（图片来源：dailymail）

总结而言，目前临床试验在进展中遭遇的挫折，未必就说明淀粉样蛋白假说是错的。针对Aβ沉积的疗法也好，能够更好进入大脑靶向Aβ的疗法也好，都有望能给AD的治疗带来转机。新药研发是一条漫长且充满荆棘的道路。我们祝愿研发AD新药的勇者能在挫折中找到前进的方向，最终为患者们带来全新的治疗方案。

参考资料：

[1] Failed Alzheimer’s trial does not kill leading theory of disease

[2] Lilly Announces Top-Line Results of Solanezumab Phase 3 Clinical Trial

[3] Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise