顶尖投资人：基因疗法必须要在5年里证明自己 | 独家专访

▎药明康德/报道

编者按：MPM Capital的董事总经理Mitchell H. Finer博士在基因疗法和细胞疗法领域有着30年的丰富经验。这名bluebird bio的前任首席科学官在这一领域有着独到的看法与见解。他认为基因编辑，或基因组改造技术是相对较新的技术，但非常令人兴奋。不过它也指出，从基因组改造到上市的医药产品之间，还有很长的路要走，路上还要克服许多挑战。在药明康德的本次深度访谈中，各位读者将了解到这名资深投资人对基因编辑实际应用的诸多洞见。

本文是药明康德“基因编辑专家独家深度对话”的第3篇文章：

药明康德：Finer博士，感谢您接受我们的专访。作为基因疗法的专家，您能谈谈在基因编辑领域，您的投资策略吗？

Mitchell Finer博士：我是在几年前加入MPM的。当我还是bluebird bio的首席科学官时，就非常关注基因编辑领域，也很早开始关注基因组的改造。bluebird在2014年收购了Pregenen，这是一家开发归巢内切核酸酶（homing endonuclease）的公司。当时，CRISPR技术已经吸引了不少风投机构的注意，但在2014年，这项技术还处于很早期。因此我们认为它还有非常长的一段路要走。和CRISPR相比，归巢内切核酸酶的改造要复杂得多，也不像CRISPR技术那样，能靶向那么多基因组里的序列。但它的好处是有许多蛋白与DNA的相互作用，因此有非常好的特异性。另外，这些分子相对小而紧实，方便递送。

▲归巢内切核酸酶（图片来源：bluebird官网）

后来，CRISPR领域出现了巨大的进步。MPM一直关注有创新技术的公司。作为MPM在基因疗法产品开发上最有经验的人之一，我继续关注着基于CRISPR的技术，以及其他的基因组改造技术。我认为这些技术目前的问题在于体内疗效，以及脱靶活性。我认为这些技术还没有让人兴奋到不断鼓掌的地步。CRISPR在解决脱靶编辑上还有很长的路要走。另外，基于具体编辑位点的不同，我们还需要了解gRNA(guide RNA)的活性，确保它能覆盖整个人群——我们想要尽可能简单的产品。

如果只是考虑体外的基因组改造，这就不成问题，因为递送是最容易解决的。但我认为问题是：我们究竟是依照每名患者的不同来开发gRNA，还是开发出一种能应用在所有条件下的gRNA。

另外，在免疫疗法领域，如果我们要做体外的基因组改造，你会想一次性改造多条基因吗？这做起来的难度又有多大？当许多公司演示各自基因组改造技术时，这些都是我不断在问的问题。在人类原代细胞里使用什么递送技术？在这些细胞里的效率是多少？为了在生物学上有意义，要使用体外基因编辑技术改造多少条基因？人们想要在体外编辑T细胞，带来免疫疗法，这不仅仅是改造一条基因。这些是专注于体外基因组改造的公司正在努力解决的难题。

在MPM，当人们来寻求投资时，我会说：“我相信你们能做好科学的部分。现在你能不能告诉我，你们要怎么样来生产和开发这项产品？”我通常相信这些人是富有创造力的科学家，然后我会问，我们能在投资后，获得下一个里程碑吗？要在人体内进行测试，我们还需要做什么？我喜欢反推，这就是我看待所有技术的方法。有些瞬间，我会将一切现实问题抛之脑后，称赞这些科学发现，相信它们能取得成功。但随后，我又会问，我们要怎样开发这款产品？它的成本是多少？假设我看到的科学部分都真实有效，它在开发过程中又会遇到哪些技术阻碍？

药明康德：非常详细的解读！那在您看来，哪些疾病最适合用基因编辑的手段来治疗？在应用上，您觉得有哪些局限吗？

Mitchell Finer博士：一些公司正在探索体内基因递送的方法来治疗疾病，目前还没有获得成功。体外基因编辑明显是让基因进入细胞最简单的手段，领域内也有很多有趣的改造目标。

细胞分裂的过程中，有完整的修复机制。目前人们做的基因组改造是使双链DNA断裂，细胞就会变得非常“紧张”。细胞不喜欢双链DNA断裂，因为这是高致突变的，会导致染色体的重排。另外，细胞里有DNA损伤的检查点，一旦双链DNA断裂积累过多，就会导致细胞凋亡。当你用慢病毒（lentivirus）或HIV的病毒载体时，也会产生双链DNA断裂。但一般来说，我们引入的慢病毒整合酶蛋白分子数量非常少，因此产生的双链DNA断裂数量也很少。相对那些正在复制，有修复机制的细胞来说，那些没有复制的细胞会对这些断裂更敏感。

因此T细胞就是一个绝佳的改造目标。那些用体外基因编辑技术改造T细胞的公司的模式最合理。这些细胞最容易改造，而且不会一直存活。因此从安全性的角度讲，脱靶效应就不会是一个问题。造血干细胞也是一个有趣的改造目标，但它还需要进一步的验证。造血干细胞的挑战在于恰到好处地表达核酸酶，而不引起DNA损伤反应以及凋亡。

利用体内基因编辑技术，单基因遗传病是非常好的治疗目标。当然，这具有体内递送上的挑战。我们必须考虑递送的问题。买房子时，我们一而再，再而三地考虑位置，基因疗法也是一样。你需要在恰当的细胞内，做恰到好处的表达，不引起损伤。这就是体内递送需要考虑的。

所有CRISPR相关的公司在开发基因疗法产品上都经验有限。一定要让人们意识到这不仅仅是一个复杂的基因组编辑问题，还是一个递送问题。治疗脑部或眼睛的疾病涉及的是基因组编辑和体内纠错，但在此之外，基因递送上还存在不少亟待解决的问题。

药明康德：那您怎么看待基因编辑技术在未来5-10年里的发展？

Mitchell Finer博士：对于早期的临床试验来说，一定要在5年里体现出临床益处，否则它的价值就会消失。在1990年代，癌症疫苗公司都有很高的估值，但后来它们都失败了。CRISPR公司也需要证明能够带来有意义的临床益处。这些公司面对的是全新的载荷问题，这方面的信息还不是很完整，而且有递送的挑战。谨慎选择临床适应症非常重要。因此我认为对所有的公司来说，挑战在于递送。目前基因疗法还没有解决这个问题。不过它正在得到解决，CRISPR公司一定要仔细留意。

体外T细胞基因编辑也有着挑战。在针对恶性血液癌症之外，你还需要一个抗原受体，并调控肿瘤的微环境。这意味着你要修改多条基因。因此如果你要通过基因组改造的方法来实现这个目标，你就需要敲除或引入多条基因，这非常复杂。

▲ blurbird公司研发管线（图片来源：bluebird官网）

当然，基因组改造的前景还是非常令人兴奋的，我就是为之兴奋的人之一。因此，我在bluebird领导了对基因组改造公司的收购。但考虑到递送问题，我们目前的管线距离成功还挺遥远。我们必须找到证明它有效的最佳方式。bluebird有非常好的管线。我们并没有因为想在短期内取得成功，就把所有的宝都押在基因组改造上。bluebird的首席执行官Nick Leschly先生能够应用这个战略，真是非常智慧。

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药明康德：在您看来，基因编辑领域还有足够的空间留给创新公司吗？还是说这个领域已经趋于饱和了？

Mitchell Finer博士：我们会继续关注几种不同的全新基因组改造技术。但我希望新的技术不是依赖于已有的CRISPR Cas9知识产权。 

归巢内切核酸酶的空间还非常广阔。Precision Biosciences，Cellectis，bluebird这几家公司都有各自的归巢内切核酸酶。Sangamo Therapeutics公司还有自己的锌指核酸酶（ZFN）技术，但设计ZFN是一件非常花时间的事。这就是为什么Sangamo也进入了TALEN（transcription activator-like effector nucleases）领域。在这个领域里，Sangamo和Cellectis占有统治性的地位。

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最有趣的会是Cas9，或者是相关的技术。未来，如果有人和我介绍一个基于Cas9的公司，我只需要确认这是一个全新的平台就可以。我会反推说，假定它能工作，你怎么递送它，它的生物活性又怎样？我喜欢反推的工作，这样我能够真正地融入到科学中。

当然，在MPM，我们关注创新技术。我们也在投资的公司里发挥主动，扮演不同的合作角色——有些是投资上的合伙人，有些是运营上的合伙人。我们中的有些人喜欢汇总技术，在勾勒出的基础上创立新公司。当我们投资一家公司时，我们的合伙人会出任首席执行官、首席医学官、首席科学官这样的角色。我们同样承担其他主动的角色。如果一家公司带给我们有趣的技术，我们就会让我们的运营合伙人与这家公司合作，填补上初创团队的空缺。

我一直在积极寻找基因组改造方面的投资机会。

药明康德：您认为公众对基因编辑的接受上会有挑战吗？

Mitchell Finer博士：在1990年代晚期，当我说能用HIV病毒作为疗法时，别人看我的眼神就好像我是火星人一样。我知道bluebird的两款利用HIV慢病毒载体开发的产品已经上市很久了。如果人们能够接受一款基于病毒的疗法，那么他们相对更容易接受基因组的改造。

我认为公众应该得到保护。我们需要有风险和收益的评估，需要有临床上有意义的风险。在批准新药前做这样的评估是监管部门的工作。癌症免疫疗法具有破坏性，但当你熬过这一关，疾病复发的风险就会显著降低。这就是你应该接受这个风险的理由。

药明康德：在您看来，基因编辑在生物技术的进展史中能排到怎样的位置？

Mitchell Finer博士：这要看它是怎么使用的了。基因组改造能诞生许多种不同的东西，但关键在于知道怎样将它变成疗法。学术界的研究进展固然令人兴奋，但它不是新药开发。新药开发如此昂贵，从概念到上市要花上7-10年的时间，并不是没有理由的。这是因为我们需要严格的重现结果，并能扩大这些成果，来开发一款能被生产、复制、规模化的新药，治疗广大的患者群体。这是一个巨大的需求。

如果一个人说基因编辑的历史地位和原子分裂一样重要，我大概会不同意这个观点。基因编辑是许多种工具之一。举例来说，病毒载体对体内基因疗法来说是必须的，被称为“合成载体”的纳米颗粒也正在开发之中。基因组改造是武器库里的重要成员，但真正的进展，会是开发递送任何载荷的方法。它可以是通过病毒来实现的整合方式，也可以是仅仅转入细胞的非整合方式。目前，这些递送方法的重要性被低估了。我想说基因编辑是一个令人兴奋的工具，但我总是要从药物开发者的角度来审视它。

我的整个职业生涯都在从事细胞疗法、基因疗法和胚胎干细胞疗法，至今已经有30年了。我喜欢其中的复杂性。但我还是想说，基因组改造只是武器库里的一员，它虽然令人兴奋，但我们不要忘记，武器库里还有其他重要的武器。

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