治疗阿兹海默病，我们需要更多英雄
▎药明康德/报道
编者按：今日，Axovant的阿兹海默病在研新药在3期临床中折戟沉沙，引来了业界热议。正如许多人评论的那样，阿兹海默病新药的研发向来是困难重重——至今，阿兹海默病的病因尚未明确，能改变疾病进程的药物也寥寥无几。选择踏入这一研发领域，就是选择在充满荆棘的死亡之谷中，寻找1%的生存希望。
但患者们需要不惧失败的英雄挺身而出。作为全球影响最广的神经退行性疾病，阿兹海默病患者的数量随着社会老龄化程度加深而迅速增长。据估计，目前全球有超过4000万患者，而这一数字到2050年时将可能上升至1亿。在这些数字面前，害怕失败不应是停滞不前的理由。
在今天的这篇文章中，我们为大家盘点了处于临床后期的阿兹海默病新药研发管线，其中不乏β淀粉样蛋白，BACE，Tau蛋白等耳熟能详的靶标。由于临床试验的时间需要，在短期之内，我们将暂时听不到更多阿兹海默病的临床进展。但我们期待阿兹海默病的研发领域能在短暂的沉默中迎来爆发，在不久的将来迎接突破。
新药名称：Aducanumab (BIIB037)
新药类型：β淀粉样蛋白抑制剂
研发公司：Biogen，Neurimmune
临床阶段：临床3期
Aducanumab（BIIB037）是Biogen正在开发用于治疗早期阿兹海默病（AD）的在研新药，它是利用Neurimmune公司的RTM（Reverse Translational Medicine，反向转化医学）技术平台而获得的。研究人员对比了来自无认知障碍健康老年受试者和具有异常缓慢认知衰退的障碍性老年受试者的B细胞文库，然后获得了aducanumab人源重组单克隆抗体。Aducanumab是一个针对聚积的β淀粉样蛋白，而不是针对单体的高亲和度单抗药物。2016年9月，美国FDA授予了aducanumab快速通道资格。
2016年12月，Biogen公布了这款新药的1b期临床试验结果。患者经过1年的治疗后，高剂量组的患者脑部的β淀粉样蛋白水平几乎降低到了正常值。相对于安慰剂组，所有剂量组中的患者的认知能力下降速度都得到了减缓。Aducanumab目前正在开展两个全球性3期临床试验ENGAGE和EMERGE，预计将在2022年完成。
新药名称：JNJ-54861911
新药类型：BACE抑制剂
研发公司：杨森(Janssen), 盐野义(Shionogi)
临床阶段：临床2/3期
强生公司从盐野义制药获得开发权的JNJ-54861911是一种β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）抑制剂，通过抑制BACE酶对淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein）的切割，它可以减少淀粉样蛋白的生成。临床1期试验表明这种药物有很好的安全性和耐受性。目前有一项临床2期试验和一项名为EARLY的临床2/3期试验在尚未表现出AD症状，但是携带AD风险的人群中检测服用JNJ-54861911对预防AD发生的效果。这两项临床试验预计都将持续到2023年。
新药名称：CNP 520
新药类型：BACE1抑制剂
研发公司：安进（Amgen）
临床阶段：2/3 期
CNP520是一种口服小分子β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）抑制剂，旨在减少Aβ生成，来预防或治疗老年失智症。BACE抑制剂的基本原理是对上游淀粉样蛋白串联的干扰，这一2/3期试验将持续到2023年，为期5年。
新药名称：Azeliragon (TTP488)
新药类型：RAGE抑制剂
研发公司：vTv Therapeutics
临床阶段：临床3期
Azeliragon是一个选择性的RAGE受体小分子抑制剂。RAGE受体表达在神经系统内的多种细胞上，包括胶质细胞，它被认为与阿兹海默病患者脑内的炎症反应和氧化压力有关。此外，RAGE还能与β淀粉样蛋白的寡聚物结合后引起对神经细胞的毒性。因此，RAGE小分子抑制剂通过降低脑内炎症反应和减少β淀粉样蛋白的毒性的双重机制发挥作用。在2011年完成的2期临床试验中，尽管没有达到主要终点，但试验后的追踪分析发现服用该药超过18个月以后给患者的认知功能带来了帮助。2015年，vTV Therapeutics开始了3期临床试验，预计在2018年完成。
新药名称：Albutein
新药类型：免疫球蛋白
研发公司：Grifols
临床阶段：临床3期
Albutein是从血浆中提取的白蛋白(albumin)。研究表明血液循环系统中存在的淀粉样蛋白(β-amyloid)大多与白蛋白相结合。Grifols公司开发的AD疗法通过血浆置换将AD患者血液中的少部分血浆提取出来，然后用同样体积的白蛋白溶液替换这部分血浆。这种疗法可能促进大脑中的淀粉样蛋白向血液循环中释放。临床2期试验表明血浆替换疗法和Albutein有良好的安全性，同时这种疗法能够促进淀粉样蛋白向血液循环中释放，并且稳定住患者的认知水平不再下降。目前Grifols公司将启动名为AMBAR的临床3期试验，预计结果将在2018年公布。
新药名称：INP-102 intranasal
新药类型：胰岛素
研发公司：Impel NeuroPharma
临床阶段：临床1-3期
INP-102是一种通过上鼻腔运送进入大脑的胰岛素。它的作用是改变老年痴呆患者大脑新陈代谢降低的状况。研究表明患者在接受这种疗法四个月之后认知能力得到了改善并且可以延续到四个月以后。同时临床试验表明由上鼻腔吸收的胰岛素对全身的影响微乎其微。目前Impel NeuroPharma公司在对INP-102进行多项临床1-3期试验，并且在积极寻找合作伙伴共同将这款疗法商业化。
新药名称：Pioglitazone
新药类型：胰岛素增敏剂
研发公司：武田(Takeda)
临床阶段：临床3期
Pioglitazone是一种PPARγ激动剂，它已经获得FDA批准用于治疗2型糖尿病。最近研究表明，pioglitazone可能对AD患者有益，因为实验表明激活PPARγ可能对AD中的神经炎症过程有重要的调节作用。已有的临床2期试验表明轻度或中度AD患者对pioglitazone有良好的耐受性。在2013年武田与Zinfandel Pharmaceuticals合作开始一项称为TOMMORROW的临床3期试验，检验pioglitazone在AD高危人群中延缓因AD发生轻度认知能力下降的效果。目前这项临床试验仍在进行中。
新药名称：ALZT OP1
新药类型：β淀粉样蛋白抑制剂
研发公司：AZTherapies
临床阶段：临床3期
ALZT- OP1是两种FDA批准的药物，色甘酸(cromolyn )(ALZT OP1a)和布洛芬(ibuprofen) (ALZT OP1b)的组合疗法。布洛芬是一种非甾体抗炎药，在治疗AD的临床前和临床评估中有广泛历史。色甘酸抑制体外Aβ单体聚合，在体内外围注射后，可减少大脑内可溶性Aβ水平。正在进行的3期临床研究招募了600名患者，并将进行到2018年。
新药名称：AVP-786
新药类型：Dextromethorphan / Quinidine
研发公司：Avanir Pharmaceuticals, Concert Pharmaceuticals
临床阶段：临床3期
AVP-786是氘化(d6)- 右美沙芬(dextromethorphan)和极低剂量的奎尼丁(Quinidine)的组合。氘化右美沙芬分子可以减少肝脏的第一次代谢。氘化右美沙芬需要超低剂量的奎尼丁(一种酶CYP 2D6抑制剂)进一步降低代谢率。3期临床研究招募了550名患者，并将进行到2019年。
新药名称：CAD106
新药类型：β淀粉样蛋白抑制剂
研发公司：GlaxoSmithKline
临床阶段：临床2/3期
CAD106结合了来源于Aβ B细胞的抗原决定基N末端的多个Aβ1-6多肽，耦合到Qβ病毒样颗粒。这是一种积极的疫苗接种策略，目的是避免炎性T细胞活化的同时引起强烈的抗体反应。这一2/3期临床试验开始于2015年11月，为期5年，并将持续到2023年。
新药名称：Crenezumab
新药类型：β淀粉样蛋白抑制剂
研发公司：Genentech
临床阶段：临床3期
Crenezumab是一种针对β淀粉样蛋白的单抗药物。基本原理是刺激淀粉样吞噬作用，同时限制炎症细胞因子的释放，以避免诸如血管性水肿等副作用。1b期临床试验剂量递增研究的安全性和药物动力学数据支持持续治疗。3期临床研究从2016年第一季度开始，预计将在2020年得到结果。
新药名称：Gantenerumab
新药类型：β淀粉样蛋白抑制剂
研发公司：Genentech
临床阶段：临床3期
Gantenerumab是一个完整的人源IgG1抗体，Aβ纤维上的构象表位有亚纳摩尔级亲和力。这种抗体的治疗原理是，它通过恢复小胶质细胞和激活吞噬作用来集中分解和降解淀粉样蛋白斑块。2014年3月，该新药的3期临床试验启动，并将持续到2019年。
正如Axovant的首席执行官David Hung博士今日所说的那样，“你不能因为害怕输掉一场战斗，就选择逃避战争。”在这场对抗阿兹海默病的战争中，我们期待能逆转战局的英雄早日出现，造福患者！
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参考资料：
[1] 2016 Medicines in Development for Alzheimer's Disease
[2] 各大公司官方网站