一家半途夭折的公司，以及它成功的失败
▎药明康德/报道
编者按：Life Sci Vc是业内的知名博客。近日，Atlas Venture的合伙人Bruce Booth博士在博客上发表了一篇长文，介绍了一家初创新锐Quartet Medicine如何从创立走向夭折。正如我们昨日所言，新药研发之路从来都不是坦途，失败更是家常便饭。没有人喜欢失败，但有些优秀的品质，只有在黑暗中，才能发出更为耀眼的光芒。我们为这样的失败喝彩，因为我们知道，它是成功的序曲。今日，药明康德微信团队也为大家编译了这篇文章，与各位同仁共勉。
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我在今年夏天接到的一通电话，是每一个生物技术风投人都最不想听到的。8月8号的早晨，我的手机上突然跳出一条紧急的信息“现在能和你聊聊吗？”很快，一通电话就打了进来。对话中，我了解到我们的主要研发项目在临床前的安全性研究中，出现了非常令人担忧的问题。用业界的说法，它可能有“毒性征兆”。3个月后，我们即将关闭这家公司。安息吧，Quartet Medicine。
我把Quartet公司的失利称为生物技术风投界“成功的失败”，“失败”前的三个字让它有本质上的不同。是的，我们以及一起投资的伙伴失去了所有投入的金钱，这很伤人。但它依旧是成功的，因为我们严守投资理论，并专注于挖掘科学真相。最终，团队认为从公司专注的生物学机制中诞生新药的概率过于渺茫，于是我们给这段精彩的故事写上了终章。
这篇文章是一名投资人对Quartet“成功的失败”的一曲颂歌。
成立之初
Quartet在2013年成立，期望能解决神经性疼痛的问题。它的成立背后是两股科研工作的合流：一股是基于人体通路的遗传学，另一股则是化学生物学。
2006年，Clifford Woolf教授与麻省总医院（MGH）的同事在《Nature Medicine》上发表文章，描述了四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）合成在疼痛调控上的重要作用。这类疼痛包括了神经性疼痛以及外周的炎性疼痛。他们进一步描述了BH4全新合成（de novo synthesis）通路与不同疼痛敏感度的遗传学关联。当这项研究出炉后，Atlas想要基于它成立一家全新的初创公司。不幸的是，这项工作和另一家专注于疼痛的公司Solace Pharma有联系，直到2012年才脱离开来。
几乎在同一时 44 34107 44 15287 0 0 3728 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3729，另一批科学研究出炉，让我们对BH4重新燃起兴趣。当时，洛桑联邦理工学院（EPFL）的Kai Johnsson实验室在《Nature Chemical Biology》和《Science》上连续发文，报导说许多磺胺类药物的一个关键“脱靶靶点”是一种叫做墨蝶呤还原酶（sepiapterin reductase，SPR）的酶，它正是BH4全新合成通路中的最后一个酶。基于这个发现，他们做了几次化合物库筛选，找到了一批全新的非磺胺类药物。这也成了Quartet其SPR抑制剂的光辉起点。
▲由SPR催化的酶促反应（图片来源：《ASPET Journal》）
一方面是人类遗传学中找到的生物学通路，另一方面是早期的化学。结合这两大研究来看，我们对开启真正意义上的药物发现充满信心，而生物学和化学的合流也是全新生物技术公司的良好开端。在全新的科学发现之上，我们相信这代表了一种全新的治疗家会所，有望解决神经性疼痛患者们的重大未满足医疗需求——据估计，有3%-10%的人口患有某种程度的神经性疼痛，只有极少的人能在现有的疗法中得到充分治疗。Quartet正是在这巨大的机遇中成立的。
在这个大背景下，Atlas与Kevin Pojasek博士、Clifford Woolf以及Kai Johnsson教授等共同创始人一道启动了Quartet。2014年10月，Kevin还写了一篇情真意切的长文介绍这家初创公司，并从科学与理性的角度做了深度评估。
创立之初，我们制定了一个“种子阶段”的计划，以降低风险——利用早期的化学探针，我们能重塑学术界的工作，并在动物疼痛模型中确认这一通路的重要性吗？在9个月的不断摸索后，团队成功实现了这个目标，这也带来了A轮融资，参与者不乏诺华（Novartis）和辉瑞（Pfizer）的企业风投部门，以及Partners Innovation Fund（PIF）。后来，Remeditex Ventures和一些其他的伙伴也加入了我们。
这笔A轮融资分为三部分，使得Quartet能进行针对SPR的药物发现，用于治疗神经性和炎症性疼痛。
三年药物发现
在Quartet完成A轮融资之后的旅途中，这支团队在以下四大方面取得了成就。
打造“科学第一”的文化
Quartet不懈地专注于背后的科学假设：他们进一步验证靶点，用细胞模型研究BH4的变化，在多种疼痛模型里验证体内通路，了解不同细胞类型扮演的角色……在首席执行官Gerhard Koenig博士的领导下，这支由坚定的新药猎人与务实的运营者组成的联合部队受数据所驱动，培养出了“人人参与”和“客观对待”的文化。
在Quartet，所有出现的新数据（包括偶尔出现的烦人数据）能得到实时公开。因为他们与Atlas位于同一个地方，我自己都见证过好多次第一手的数据。Quartet与它的科学创始人也保持了密切联系。这些科学家会继续发表关于这个通路的积极工作，阐明它在疼痛中的作用。所有的这些综合起来，让这个项目达到了极高的科学水平。
创立创新转化计划
临床中进行疼痛研究非常困难，我们要面对较高的安慰剂缓解率、缺乏良好的生物标志物、患者自我报告的终点、以及病因异质性等难题。为了解决这些难题，并在重要的2期临床前进一步增加信心，这支团队专注于建立健康的转化科学。像BH4水平和其他通路的生物标志物在临床前的模型中就得到了追踪，并和药代动力学效果建立起了关联。由Steve Sweeney先生和Ray Hurst博士领导的转化团队在50名健康的志愿者中验证了这些生物标志物，并表明它们可测量，并且可靠。这些数据能帮助我们理解临床的PK/PD关系。
我们同样计划在1期临床中进行一系列低成本的研究，评估该机制的可行性。这些研究包括创造应激环境，让健康的志愿者通过自身的合成通路，产生短时的BH4水平高峰，从而验证Quartet的在研新药能否对其进行抑制。所有的这些努力都会将临床前和早期临床的数据联系到一块儿，增强我们对2期临床试验的信心。Quartet很完整地执行了这个计划，并已经准备向下一步出发。按计划，我们原本能在这个月拿到IND的批准。很遗憾，我们不得不在几周前终止这一项目。不能亲眼看到这个转化计划付诸于实践，我感到很失望。
具可操作性的高效/有效虚拟药物发现
我们在过去的几年里不断重申“虚拟的优点”。当执行顺利时，它的效率高得惊人。尽管是针对一个全新的靶点，Quartet依旧非常有效地利用虚拟模型，通过以结构为指导的药物发现工作，解决了具有挑战性的难题。在新药发现负责人Mark Tebbe博士的带领下，这支团队生成了超过1500种化合物，在多种类型里进行了测试。为了在2016年底带来真正的在研候选药物，Quartet在两年半的时间里用去了1600万美元的资金，并建立了大约700个候选策略。总体来看，我们期望能在39个月里递交IND申请，并在项目开始时准备2500万美元的经费。对于一个从高通量筛选走出的全新新药发现项目来说，这些指标与更广泛的业界标准相比，具有不错的优势。要达成这些指标，一方面我们需要确保所有的虚拟项目能够准点，这一块由Darby Schmidt博士负责带来。另一方面，对于疼痛研究这一领域来说，Quartet要评估体内模型的可靠程度和可重复性，这是许多生物技术公司没有评估的关键。由Annika Malmberg博士领导的团队在理解体内模型的复杂数据中扮演了重要作用。
参与高价值、风险规避型的合作
在优化先导化合物时，我们开始寻找能同时带来资本和经验的合作伙伴。这最终促成了默沙东在2015年12月的合作，默沙东有收购权。这个充满创新的合作框架规避了两大担忧：财务风险（其他风投并没有在神经领域大量投资）和退出风险（对神经性疼痛疾病领域感兴趣的医药公司越来越少）。对于前一个担忧而言，这项合作带来了高达2000万美元的非稀释经费（最终使用了1000万美元），能满足资金需求。对于后一个担忧，我们在默沙东有一个富有信心的买家，合同中确定的收购价格在业内也具有优势。考虑到这些情况，寻找强大的合作伙伴对公司而言是充满智慧的一步，我们也会不断重复它。
终章
今年8月，Quartet看到了一些令人不安的意外。在为期28天的毒理学测试的最后几天里，我们正在收集IND申请的数据，原本这应该是清晰且完整的申请的最后一块拼图。不幸的是，毒性征兆从机理上看很可能和靶点有关。尽管这个分子应该被局限在外周（大脑内几乎没有暴露），但它的局限性还不够。自从创立这家公司起，我们就知道这种可能性的存在。在2013年的投资备忘中，我们提到“SPR的抑制可能会导致不好的副作用……一个关键的靶向产品应当缺乏血脑屏障的穿透性，中枢神经系统的暴露几乎没有。”我们认为我们已经解决了这个问题，但出现的毒性征兆让我们难以处理。Quartet从来没有在任何一个14天长的研究里看到过这一现象，而且这种毒性也和药物积累无关。
Quartet的团队反应很快。他们在这个问题上投入了大量人力，评估了备用化学手段的可能。但最终，他们得出的结论认为目前在技术上取得成功的可能性太低了，不足以支持项目进行下去：让药物没有大脑暴露在技术上很难，和新机制相关的生物学也很难。
尽管我们在A轮融资中还有第三批资金可以动用，但管理团队建议董事会取消这个项目。这是一个决断而充满原则的举动。首席财务官Joanna Bryce女士快速而缜密地处理了这个不幸的过程。
作为一个以资产为中心的投资，项目就是公司本身。1600万美元的资产消失了，其中大约四分之一是Atlas的投资。我们正在为这个成功的失败关上最后几道大门。
结语
Quartet的故事再次体现了追求真相的重要性。早期阶段的生物技术公司以及常规意义上的新药研发总是充满挑战。其中重要一环在于，倘若我们的认知上出现偏差，就会影响到客观的决定。追求真相的行为旨在消除假阳性（譬如在一个错误的机制上走得太远），而追求进展的行为则会增加假阳性。为了让公司存活、或是为了继续获取经费而选择继续进行项目，这样追求进展的行为是错误的。
身为真相追求者的企业家和管理人员需要意识到，他们的时间比投资人的金钱更宝贵。坦白说，经验丰富的人才是我们这个生态系统中最为稀缺的资源，他们的时间需要深思熟虑后的分配。在Quartet的案例中，浪费两三年在一个性能不佳的备选新药上，对一支伟大团队的时间和对投资人的金钱来说都不划算。
当然，新药研发中很少有非黑即白的案例。灰色地带的存在让我们能通过有目的的资源再分配，来考虑进一步的风险规避。而对于真正追求真相的研发领袖，挑剔是闪耀的美德。他们有经验，有能力，也有清楚的头脑来做艰难的决定。整个过程深思熟虑，不偏不倚。我们有幸能在Quartet找到一支由真正的真相寻求者组成的伟大团队。
对于生物技术的投资人来说，如何吸引并留住那些承诺追求真相的领导团队，是一大关键。要做到这一点，一个方案是让人才在投资公司中重复使用。目前，我们正在和整支Quartet的团队寻找新的机遇。他们要么会参与未来的崭新初创项目，要么会成为现有生物技术公司的团队成员。
追求真相是杰出生物技术企业家的招牌。它在一切顺风顺水的时候很容易做到。但当出现Quartet这样的案例时，才能显露出团队的真正成色。这支团队迎难而上，做出了正确的决定，迎来了一次成功的失败。
Quartet Medicine，愿你安息。