前沿 | 治疗肌萎缩症，反义核酸药物3期临床结果积极

▎药明康德/报道

Biogen和Ionis Pharmaceuticals公司近日在《The New England Journal of Medicine》（NEJM）上发表了3期临床研究CHERISH的结果，评估了SPINRAZA（nusinersen）治疗晚发型脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的疗效和安全性。

由于SMA患者脊髓和下部脑干中运动神经元蛋白（SMN）缺失，导致严重和渐进性的肌萎缩和虚弱。患有严重SMA的患者最终可能会瘫痪并且难以执行呼吸和吞咽等生活基本功能。SMN蛋白不足与患者SMN1基因缺失或有缺陷有关，SMA的严重程度也与SMN蛋白质的量相关。患有1型SMA的人需要最高程度的护理，这些患者无法在没有支持的情况下坐下，或在没有呼吸支持的情况下生活两年以上。患有2型和3型SMA的患者会产生稍多的SMN蛋白，但生命仍然受到了疾病的巨大影响。

SPINRAZA是一种反义寡核苷酸，采用Ionis专有的反义技术，旨在治疗由位于染色体5q上SMN1基因中的突变或缺失引起的SMA。SPINRAZA改变SMN2前体mRNA的剪接以增加全长SMN蛋白生成。它选择性结合标靶RNA并调节基因表达。通过使用这项技术，SPINRAZA有可能增加SMA患者全长SMN蛋白的数量。SPINRAZA正在全球开发以治疗SMA。SPINRAZA须通过鞘内注射给药，直接向脊髓周围的脑脊液（CSF）提供治疗。

▲SPINRAZA的工作原理（图片来源：SPINRAZA官方网站）

CHERISH是一项3期，多中心，随机，双盲，假手术对照研究，评估SPINRAZA对晚发型SMA患者的疗效和安全性。这项为期15个月的试验在126名有6个月以上症状发作的2～12岁非门诊患者中研究SPINRAZA。

CHERISH的主要疗效终点是患者运动功能改善，通过Hammersmith运动功能评分量表（HFMSE）中由基线的变化定义。HFMSE是一种经过验证的工具，专门用于评估SMA患者的运动功能。最终的分析表明，用SPINRAZA治疗患者与对照组相比，患者的运动功能有高度统计学显著和临床意义的改善，从基线至第15个月的HFMSE评分平均变化为4.9点（p =0.0000001）。接受SPINRAZA（n = 84）的个体在15个月时从基线平均改善了3.9分，而未接受治疗的个体（n = 42）平均下降了1.0分。研究结束的主要终点结果与中期分析一致。其他终点的分析数据，包括实现新的运动里程碑和上肢运动功能，同样支持接受治疗的患者。使用SPINRAZA治疗的患者由修订上肢模块（RULM）测量的上肢功能（4.2分）与未治疗的个体（0.5分）相比得到改善。RULM是非门诊患者运动功能的重要测量指标。SPINRAZA还展示了有利的收益风险特征。安全性数据与一般SMA晚发型人群以及腰穿患者的预期结果一致，并与在晚发型SMA患者的开放标签研究报道的结果相似。

▲Biogen的执行副总裁兼首席医学官Alfred Sandrock博士（图片来源：Biogen官方网站）

 “作为第一个也是唯一获得批准的SMA治疗方案，《NEJM》发表的数据继续支持SPINRAZA对于晚发型SMA患者的疗效，”Biogen的执行副总裁兼首席医学官Alfred Sandrock博士说道：“CHERISH数据是迄今为止治疗SMA最大临床开发项目的一部分。整个计划表明，无论年龄或疾病阶段如何，SPINRAZA都有可能积极影响SMA患儿的运动功能。”

 “今天公开的CHERISH数据以及去年11月在《NEJM》的3期研究ENDEAR结果强调了SPINRAZA在SMA患者中的治疗潜力，”Ionis神经疾病特许经营负责人，研究高级副总裁C. Frank Bennett博士说：“SPINRAZA的关键研究已经发表在了有威望的期刊上，这证明了我们SMA临床开发项目的稳健性。”

积极的中期分析之后，Biogen尽早结束了CHERISH研究，所有参与者都可以选择在SHINE开放标签扩展研究中接受SPINRAZA。 除了SHINE，Biogen还会继续收集和评估数据，以便更深入地了解SPINRAZA在SMA人群中的有效性和安全性。 SPINRAZA临床开发项目包括五年以上的数据，是SMA介入疗法的最大规模证据。

参考资料：

[1] The New England Journal of Medicine Publishes Biogen's SPINRAZA (nusinersen) Phase III Study Results in Individuals with Later-Onset Spinal Muscular Atrophy

[2] Ionis Pharmaceuticals官网