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▎药明康德内容团队编辑随着科学家对RNA分子的功能及其在疾病中所执行关键作用日益深入的了解,以及mRNA疫苗在大流行时所扮演的重要角色,生物医学产业对开发RNA疗法的投入与日俱增,尤其是针对过往被认为“不可成药”的靶点,RNA疗法被视为重要的突破口之一。现今RNA疗法靶向器官仍多集中于肝脏,开发具专一性、非肝脏靶向的RNA疗法是现今产业界共同努力的目标。RNA疗法的潜力RNA疗法指的是使用基于RNA分子来调节生物途径以治疗疾病的疗法。RNA疗法具有许多不同形式,包含mRNA、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)、核酸适配体(aptamer)等。据研究,小分子和抗体药物仅靶向人类基因组的0.05%,大多数疾病靶点缺乏明确的小分子结合的活性位点。而由于RNA能够选择性地作用于蛋白质、转录本和基因,从而拓宽了药物靶点的范围。以往被认为是“不可成药”的靶点很可能可以通过RNA疗法来靶向。除了具有潜在更广泛作用的靶标范围外,RNA疗法还具备快速设计、开发的优势。理论上,一旦确定了RNA的化学结构和进入体内的递送方式,就可以快速设计基于RNA的药物以用于临床试验,而开发成本的降低也连带促进罕见病药物的开发。此外,通过各种合成修饰以及脂质体的包覆,RNA的稳定性得以大幅提高。诺华(Novartis)所开发的PCSK9靶向siRNA疗法Leqvio(inclisiran)在单次注射后的基因沉默效果可维持长达半年。这不仅延长了给药间隔,与其他需要频繁给药的疗法相比,更可能降低潜在的毒性和副作用。而由于RNA不会被整合入细胞基因组当中,因此RNA疗法也没有显著的遗传毒性作用。▲RNA疗法可靶向细胞内不同机制(图片来源:参考资料[2])RNA疗法的挑战尽管RNA疗法具有许多显著的优势,然而这类疗法在药物递送上——尤其是靶向肝脏以外的器官组织——仍有许多挑战需要克服。过去研究发现,当siRNAs一类的RNA疗法以N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修饰后,便可被专一地递送至肝脏,现今许多获批的肝脏靶向RNA疗法便是基于此一发现而设计。然而却很少有类似的机制被发现可应用于递送药物至其他的器官上。此外,根据加州大学地亚哥分校(UCSD)教授Steven