2024年值得关注的5种癌症疫苗！
▎药明康德内容团队编辑
癌症疫苗是一个迅速发展的领域，对于改善癌症治疗具有重大意义。这些疫苗与传统的预防性疫苗不同，治疗性癌症疫苗专门用于强化患者的免疫系统，使其能够识别并攻击癌细胞。得益于个体化医疗的前沿进展，如今我们能够通过对患者的基因组进行测序来识别其独特的癌症特征，这些信息使我们有能力开发出针对特定新抗原的癌症疫苗。本文将介绍五种目前正处于中后期开发阶段的癌症疫苗，并概述它们在临床试验中展示的积极效果。
药物名称：V940/mRNA-4157
研发公司：Moderna和默沙东（MSD）
开发阶段：3期临床
适应症：经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）
mRNA-4157癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，该疫苗是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。
在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会当中，两家公司公布了mRNA-4157与PD-1抑制剂Keytruda组合，在157位经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在次要终点无远处转移生存期（DMFS）上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828；单侧P值=0.0063）。根据临床2b期试验KEYNOTE-942的数据，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。
今年7月，默沙东和Moderna公司宣布启动V940-001关键性3期临床试验，以评估mRNA-4157联合Keytruda作为经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）患者辅助疗法的疗效与安全性。
药物名称：autogene cevumeran（RG6180）
研发公司：BioNTech，基因泰克（Genentech）
开发阶段：2期临床
适应症：胰腺导管腺癌（PDAC）
Autogene cevumeran是由BioNTech和罗氏（Roche）旗下的基因泰克联合开发的一款个体化新抗原疫苗。该药物是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的，可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
今年5月，《自然》杂志发表了该疫苗与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用治疗胰腺癌的早期临床结果。试验结果显示，这种治疗组合显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间，凸显了mRNA癌症疫苗的抗癌潜力。此外，该疫苗在试验过程中表现出良好的安全性，并成功诱导出了靶向胰腺癌癌症新抗原的T细胞活性。
目前，autogene cevumeran正处于2期临床研究阶段。除了针对PDAC，另有针对结直肠癌和黑色素瘤的2期临床试验正在进行中。
药物名称：TG4050
研发公司：Transgene，NEC
开发阶段：1期临床（2期临床试验即将启动）
适应症：卵巢癌，HPV阴性头颈癌
TG4050是一款由Transgene和NEC公司联合开发的一款基于MVA病毒载体的治疗性疫苗，该载体已被证明具有生物活性并具有引发针对肿瘤抗原的免疫应答的能力。TG4050表达利用NEC公司的人工智能（AI）算法选择的肿瘤新抗原，NEC公司的AI新抗原预测系统可以识别和选择患者的特异性突变，TG4050表达的30多种肿瘤新抗原均由NEC的AI系统选择。
今年6月，Transgene和NEC公司在2023年ASCO年会上展示了TG4050治疗HPV阴性头颈癌患者的1期试验的新数据。数据表明，所有可评估的患者在接受TG4050治疗后都对多种癌症新抗原产生了特异性免疫应答，包含那些在基线时全身免疫状态和肿瘤微环境不利免疫反应产生的患者（例如存在非功能性免疫细胞或PD-L1表达量低或阴性）。具有这些挑战性免疫特征的患者通常对包括免疫检查点抑制剂在内的疗法应答有限。两家公司还报告了两个病例研究。在这些接受TG4050治疗后保持缓解状态的患者中，通过四聚体染色（tetramer staining）评估了其对靶标抗原所产生的免疫活性T细胞应答。结果证实这些患者的免疫活性T细胞频率大幅增加。这些T细胞被确认为效应细胞毒性T细胞，这是一种具有潜在抗肿瘤活性的细胞群。这些数据进一步证明，TG4050能够诱导抗肿瘤细胞免疫应答。
目前，该疫苗正在进行治疗卵巢癌和HPV阴性头颈癌的1期临床试验。同时，为了进一步探索TG4050在头颈癌辅助治疗中的潜力，Transgene和NEC公司正筹备开展一项2期临床试验。
药物名称：Tedopi
研发公司：OSE Immunotherapeutics
开发阶段：2期临床
适应症：晚期非小细胞肺癌（NSCLC），PDAC，复发性卵巢癌
Tedopi是OSE Immunotherapeutics公司开发的一种癌症疫苗，它的设计非常有特点：从5个肿瘤相关抗原中筛选出10个最佳新抗原表位（neo-epitope），再进行组合，刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。早期研究证明，Tedopi可激发细胞毒性T细胞对癌细胞的特异性反应和相关的辅助型T细胞反应。
根据今年9月发表在Annals of Oncology杂志上的研究结果，对于那些在连续接受化疗和免疫检查点抑制剂治疗至少12周后仍出现病情进展的HLA-A2阳性晚期或转移性NSCLC患者，Tedopi作为单药疗法与化疗相比，不仅可以提高总生存率，而且具有更好的安全性和生活质量。这些结果为那些已经用尽常规治疗方法、没有太多其他选择的患者带来了希望。
目前，Tedopi正在进行2期临床试验，旨在治疗PDAC和复发性卵巢癌患者。
药物名称：VB10.16
研发公司：Nykode Therapeutics
开发阶段：2期临床
适应症：HPV16阳性宫颈癌，HPV16阳性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
VB10.16是Nykode Therapeutics研发的一款表达HPV16抗原的DNA质粒疫苗，它利用了Nykode公司专有的模块化Vaccibody技术平台，通过将抗原靶向递送到抗原呈递细胞中（APC），诱导快速、强大和持久的特异性免疫反应。
该疫苗联合PD-L1抑制剂atezolizumab，在治疗HPV16阳性晚期宫颈癌患者的2期临床试验中取得了积极的疗效。中期结果显示，中位随访时间为6个月时，在39名患者中，客观缓解率（ORR）为21%（包括2名完全缓解和6名部分缓解的患者），疾病控制率（DCR）达到了64%。该试验招募的对象是接受过多次前期治疗的患者群体，其中超过三分之二的患者已经接受了至少两种全身治疗，这些结果无疑为这些治疗选择有限的难治性患者群体带来了福音。
除了针对HPV16阳性晚期宫颈癌的2期临床试验，VB10.16还在针对HPV16阳性HNSCC的1期临床试验中进行测试。
癌症疫苗领域正在经历迅猛发展，文中所列举的这五种疫苗仅仅是整个领域的冰山一角。随着研究人员不断探索和开发利用免疫系统对抗癌症的新方法，我们期待在未来几年里将会出现更多前景广阔的候选药物。尽管未来的路还很长，但至今取得的显著进展让我们对未来感到乐观，也让全世界数百万癌症患者看到了希望。
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