▎药明康德内容团队编辑
个体化癌症疫苗是一种前景广阔的癌症治疗方法，然而，其实践一直面临着重重挑战。经过多年的研究和开发，这类疫苗如今终于进入了临床试验阶段并取得了积极结果。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料详细探讨个体化癌症疫苗的最新进展、当前面临的挑战、以及未来的发展趋势。
个体化癌症疫苗近来进展频频。就在不久前，默沙东（MSD）与Moderna宣布将于8月启动癌症疫苗mRNA-4157（V940）与PD-1疗法Keytruda组合在高风险黑色素瘤（II-IV期）患者身上的3期临床试验。这款癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，其所针对的新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。
回顾近年来该领域所取得的进展，数十种个体化癌症疫苗已经进入临床研究阶段，其中6种已推进至临床2期试验。这些疫苗的适应症已经涵盖了多种实体肿瘤，具体情况如下表所示。
▲已进入2期临床试验阶段的个体化癌症疫苗（药明康德内容团队整理）
说起疫苗，想必大家都不陌生，它可有效预防由病毒和细菌等病原体入侵引起的疾病。自首个疫苗问世以来，它们已经成功预防了多种致命性疾病，挽救了全球数亿人的生命。与细菌和病毒一样，癌细胞对我们的免疫系统来说也是外源的“非己”物质，因此利用免疫系统的力量来消灭它们在理论上是可行的。值得注意的是，每个人的肿瘤都具有其独特性，拥有自己的独特抗原特征。个体化的癌症疫苗正是根据这一特性，通过刺激免疫系统的力量，识别并攻击癌细胞。个体化癌症疫苗的开发是基于一种名为“新抗原（neoantigen）”的肿瘤特异性突变。癌细胞的突变频率非常高，故而会显示出因突变而产生的独特靶点——这些靶点被称为新抗原，它们只由肿瘤细胞表达，患者的健康细胞不表达，这使得新抗原成为了开发癌症疫苗的理想抗原。以新抗原为靶点的疫苗可以精确地针对患者的肿瘤细胞产生免疫反应，同时使患者的健康细胞免受免疫系统攻击，从而避免潜在的副作用。然而，确定最有效的新抗原以及这些疫苗的最佳使用方式对每位患者来说都是巨大的难题。众多医药公司纷纷在癌症疫苗领域发力，力图将治疗性癌症疫苗的设想变为现实。目前主要有两种开发策略，其中一个策略是靶向每位癌症患者体内独有的新抗原，另一种则是靶向癌症患者共享的肿瘤抗原。基于新抗原的疫苗设计策略大同小异，大多数公司（如BioNTech、Moderna和Gritstone bio）选择以mRNA作为药物基础，利用mRNA编码患者肿瘤中表达的新抗原来激活免疫系统的反应。但也有一些公司如Neon（现已被BioNTech收购）采用具有免疫原性的多肽作为新抗原的递送方式，来激发T细胞的免疫反应。上述两类癌症疫苗均需要在体内被树突状细胞或其它抗原呈递细胞吞噬并且处理才可能生效。而基于树突状细胞的疫苗在体外就可以完成这一步骤，因为树突状细胞在免疫系统中的功能就是呈递抗原，所以这类癌症疫苗在激发免疫反应方面非常有效。不论疫苗的成分如何，首先，研究人员都需要利用基因组测序等手段从患者的肿瘤细胞中找到由于基因突变而在癌细胞中特异性表达的新抗原，再根据这些新抗原序列合成相应的mRNA或多肽片段，由此产生的新抗原疫苗再被注射回患者体内。通常，这些疫苗可一次针对多种新抗原，以激发针对肿瘤细胞更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。一些公司同时也在“现货型”癌症疫苗领域开展研究，这其中包括BioNTech和Gritstone bio。BioNTech的FixVac是一个基于mRNA的癌症疫苗平台，它的工作原理是利用mRNA编码多种在不同患者肿瘤中均高度表达的“共享”抗原蛋白，从而激发患者的广泛免疫反应。此外还有Gritstone bio的肿瘤项目SLATE，它是基于一组固定的新抗原进行设计的。这些新抗原并非是针对个别患者特有的，而是特定癌症患者亚群普遍共有的。这类“现货型”疫苗的优势在于它们可以提前批量生产并存储，一旦需要，即可立即用于患者治疗。这大大提高了治疗的便捷性和时效性。针对个体化癌症疫苗的一系列试验正在进行中，研究人员正在努力不断完善对新抗原的识别和优化处理策略。虽然个体化癌症疫苗领域的发展时间相对较短，但它以更为精准且毒性更低的治疗方式为癌症治疗带来的巨大潜力，已经引起了业界的广泛关注。这种趋势进一步推动了对该领域的深入科学研究，推动着这一新兴领域的持续发展。在2b期试验中，Moderna开发的个体化疫苗mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗显著延长了经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者的无远处转移生存期，并且安全性良好。与Keytruda单药治疗相比，这种组合疗法可以显著降低III期、IV期黑色素瘤患者在肿瘤完全切除后的复发或死亡风险达44%！今年5月，BioNTech在《自然》杂志报道了旗下针对胰腺导管腺癌（PDAC）的个体化癌症疫苗autogene cevumeran的临床试验结果。研究人员给19名接受过手术治疗的患者使用了atezolizumab治疗——其中的16人接受了随后的autogene cevumeran治疗。在这16人中，8人（50%）产生了T细胞免疫反应，由疫苗诱导产生了大量新抗原特异性的T细胞——其中一半的T细胞可以靶向一种以上的新抗原。这种癌症疫苗显示出持续的免疫持久性，在为期18个月的随访过程中，所有对疫苗有强烈T细胞反应的患者癌症都没有复发（中位无复发生存期尚未达到），相比之下，对疫苗没有反应的患者，癌症平均在一年多的时间内复发。一名有强烈免疫反应的患者体内在接种疫苗后不久后便出现了一个蓝莓大小的肝结节。活检结果显示，它携带新抗原特异性T细胞，以及原始胰腺肿瘤的遗传学痕迹。几个月后，当患者进行下一次检查时，癌变肿块已经消失。这些发现表明，疫苗产生的T细胞甚至消除了扩散到肝脏的肿瘤。此外，Gritstone bio研发的个体化癌症疫苗GRANITE联合免疫检查点抑制剂，作为实体瘤一线维持疗法也在1/2期试验中取得了积极进展。分析显示，在13位曾接受过至少2线疗法的转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）患者中，此组合疗法帮助6名病患达到分子缓解——即患者体内的循环肿瘤DNA（ctDNA）含量有≥30%下降。该组合疗法还显著改善了MSS-CRC患者的中位总生存期（OS），其中，未达成分子缓解MSS-CRC患者的中位OS为7.8个月，而6位达成分子缓解的MSS-CRC患者的中位总生存期在数据发布时尚未达到，但是已超过22个月——这一数据是过去接受3线疗法MSS-CRC患者的3倍（中位OS仅6-7个月）。除此外，产生分子缓解的6位患者，其肿瘤突变量较未产生缓解病患来得低，且其中有4位的肿瘤过去已产生肝转移。总的来说，个体化癌症疫苗正在改变癌症治疗的方式，这种创新治疗模式已经在临床试验中显示出令人鼓舞的疗效，为癌症患者带来了新的希望。通过诱导特异性T细胞反应、激活免疫系统的力量，这些疫苗不仅延长了患者的生存期，同时也有效降低了复发风险。然而，这些疫苗在临床上的广泛应用还面临着一些亟待解决的挑战。个体化癌症疫苗的研发面临着一系列挑战，目前研究人员和药物开发者正在积极寻求解决方案。ReCode Therapeutics的首席执行官Shehnaaz Suliman博士在参加药明康德全球论坛时指出，RNA疗法的传统挑战是外源RNA的快速降解、带负电荷的RNA通过疏水细胞膜的传递以及免疫原性。BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin博士在Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇访谈中也发表了相似的观点，他同样认为解决mRNA及其载体激发的免疫原性是mRNA疫苗和疗法开发需要解决的最大挑战之一。mRNA进入人体后会被人体的免疫系统识别为外来物质，从而激发针对它们的免疫反应。这种免疫反应可能导致mRNA还没来得及起作用就被免疫系统销毁了。除此之外，知名医学期刊《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology曾发文指出，识别单个癌症新抗原的能力是mRNA疫苗所面临的又一重大挑战。新抗原是独特的蛋白质，表达在癌细胞表面，可以被免疫系统识别为外来物。由于癌细胞可以快速且不可预测地突变，使得识别最有效的靶向新抗原具有挑战性。另一个挑战是如何快速且大规模地生产个体化的mRNA疫苗。不同于常规疫苗，mRNA疫苗针对每个患者独特的癌症特征进行个体化定制。这意味着每种疫苗都必须根据个例进行生产，这个过程既耗时又昂贵。此外，与个体化医疗相关的监管难题也将更加复杂。最后，递送问题也是个体化癌症疫苗发展过程中所面临的挑战。给药方式决定了mRNA的分布并影响疫苗的效力。当前可用的mRNA疫苗给药方式包括皮内和皮下注射、肌肉注射、鼻腔内给药、以及静脉注射，这些方法各有优缺点，需要在临床应用中根据实际情况进行选择。个体化癌症疫苗作为一种新兴的癌症治疗方式，有望为患者提供比传统疗法更为精准且毒性更低的替代方案。虽然这个领域还处于早期阶段，存在许多待克服的挑战，但最新的临床试验结果展现了其良好的治疗前景，这意味着这种治疗方式有望为广大癌症患者带来显著的临床效益。随着我们对癌症治疗领域的认识日益深入，并不断优化个体化疫苗的制备工艺和治疗效果，我们期待它在未来能够彻底变革癌症治疗格局，为改善癌症患者的治疗结局、提升生活质量带来新的希望。大家都在看
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[1] Immunotherapy：Cancer Vaccines，Retrieved July 13, 2023 from https://www.cancerresearch.org/treatment-types/cancer-vaccines[2] Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C. et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature 618, 144–150 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y[3] Palmer, C.D., Rappaport, A.R., Davis, M.J. et al. Individualized, heterologous chimpanzee adenovirus and self-amplifying mRNA neoantigen vaccine for advanced metastatic solid tumors: phase 1 trial interim results. Nat Med 28, 1619–1629 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01937-6[4] COVID-19 vaccine success enables a bolder vision for mRNA cancer vaccines, says BioNTech CEO. Retrieved June 20, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41573-021-00110-x[5] Lorentzen, Cathrine Lund et al. “Clinical advances and ongoing trials on mRNA vaccines for cancer treatment.” The Lancet. Oncology vol. 23,10 (2022): e450-e458. doi:10.1016/S1470-2045(22)00372-2[6]Lybaert, Lien et al. “Challenges in neoantigen-directed therapeutics.” Cancer cell vol. 41,1 (2023): 15-40. doi:10.1016/j.ccell.2022.10.013
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