mRNA疫苗挑战癌症之王！半数患者产生持久抗癌免疫反应

▎药明康德内容团队编辑

胰腺癌被称为癌症之王，是最致命的癌种之一。大多数患者被发现时已处于疾病晚期，可以通过手术治疗的患者人数非常有限。此外，胰腺癌的术后复发也是困扰着许多患者的难题。即便是给癌症治疗带来革命的免疫检查点抑制剂，在胰腺癌中的缓解率也不足5%。

基于mRNA的癌症疫苗近年来发展迅猛，去年Moderna公司开发的个体化癌症疫苗首次在2b期临床试验中与Keytruda联用，将黑色素瘤患者复发风险降低44%。今日，《自然》发表的早期临床试验结果显示，BioNTech公司旗下一款基于mRNA的个体化新抗原特异性癌症疫苗autogene cevumeran（又名BNT122，RO7198457），与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，显著推迟接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间。这一研究再次显示了mRNA癌症疫苗的抗癌潜力。

癌细胞常常出现基因突变，因此会产生新抗原（neoantigen）。由于这类新抗原通常只存在于癌细胞中，使得它们成为了开发癌症疫苗的理想抗原。个体化癌症疫苗的开发策略是通过基因测序等手段从癌症患者中找到因基因突变而在癌细胞中特异性表达的新抗原，进一步利用这些新抗原来激活T细胞并促进它们的增殖，激活后的T细胞可以迁移到肿瘤附近，对肿瘤进行攻击。因为这些新抗原只在癌细胞中表达，个体化癌症疫苗可以实现更好的精准治疗，在消灭癌细胞的同时不伤害健康组织，降低毒副作用。《麻省理工科技评论》将个体化癌症疫苗评选为2019年度“十大突破性技术”之一。

Autogene cevumeran是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，它可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。

这项研究共招募了34名胰腺癌（PDAC）患者，其中28名患者接受过手术治疗。研究人员给19名接受过手术治疗的患者使用了atezolizumab治疗——其中的16人接受了随后的autogene cevumeran治疗。在这16名患者中，有15人此后还接受了化疗。

16名接受癌症疫苗治疗的患者中有8人（50%）产生了T细胞反应，被认为是这种癌症疫苗治疗的应答患者。在治疗前，这些患者体内没有检测到对癌症新抗原的T细胞反应，接种疫苗后患者体内的新抗原特异性免疫应答水平显著提升。研究人员对这些疫苗治疗后扩增的T细胞进行了表型和功能分析，发现扩增幅度最大的是表达溶菌标志物（穿孔素1和颗粒酶B）和细胞因子IFNγ的CD8阳性T细胞，这种细胞表型特征类似于效应T细胞。

接种后，这种癌症疫苗显示出持续的免疫持久性。尽管一些患者在之后接受了化疗——这可能会对免疫系统造成损伤，但经疫苗诱导扩增的T细胞仍保持着功能。这些T细胞可持续产生IFNγ，并接种疫苗加强针后能再次进行扩增。此外，在手术后长达2年的时间里，这些T细胞仍旧持续存在，在全血T细胞中占比高达2.5%。

▲Autogene cevumeran与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，显著推迟接受手术切除胰腺癌患者的复发时间（图片来源：参考资料[1]）

在中位随访时间为18个月时，对疫苗产生应答受试者的中位无复发生存期（RFS）尚未达到！应答者的中位无复发生存期显著高于无应答患者（13.4个月，P = 0.003）。研究人员还发现，对atezolizumab的反应、淋巴结阳性、切缘阳性、原发肿瘤大小、化疗剂量数和肿瘤内CD8阳性T细胞密度与受试者的疫苗反应无关。应答者和非应答者在免疫力方面也具有可比性。试验中该疫苗所诱发的T细胞反应与胰腺癌复发延迟相关，并且这一关联并未受到受试者选择、肿瘤内T细胞频率或外周T细胞频率的影响。依据试验结果，研究人员认为，辅助性atezolizumab治疗联合癌症疫苗和后期的化疗可以诱导广泛的T细胞活性，延迟胰腺癌的复发。

安全性方面，接受autogene cevumeran治疗的16名患者中，1名（6%）患者出现3级不良事件（发热和高血压），这16人均出现了1-2级不良事件。16名患者中有3名患者（19%）未接受全部9剂疫苗，原因是病情进展、死亡或化疗毒性。

胰腺癌在临床上对检查点抑制剂疗法响应不佳，其肿瘤微环境的免疫抑制特性阻碍了T细胞的浸润、激活和增殖。不仅如此，其突变率较低导致它们对癌症疫苗所需的新抗原数量不足，种种因素叠加在一起，让胰腺癌的免疫治疗变得难上加难。本篇研究结果表明，尽管胰腺癌的突变率较低，但mRNA疫苗依旧可以诱导靶向这种癌症新抗原的T细胞活性，证实了mRNA疫苗的强大免疫活性。本研究的样本量有限，后续仍需进行更大规模的多癌种研究来证明其适用范围。但不可否认的是，这些早期结果表明，mRNA疫苗有望成为包括胰腺癌在内的多种免疫治疗难治性癌症的新治疗选择。

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参考资料：

[1] Rojas et al., (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-023-06063-y

[2] Cancer Vaccines and Their Side Effects，Retrieved May 9th, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/managing-cancer/treatment-types/immunotherapy/cancer-vaccines.html

[3] Survival Rates for Pancreatic Cancer，Retrieved May 9th, 2023, from https://www.cancer.org/cancer/types/pancreatic-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html

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