官宣！FDA正式发布2023年新药年度报告（附全文链接）
▎药明康德内容团队编辑
2023年对医药行业而言，是具有里程碑意义的一年。美国FDA在这一年共批准了55种创新疗法，相较于2022年的新药批准数量增长了近50%。近日，美国FDA药物评价和研究中心（CDER）发布了2023年度的新药获批报告，在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，深入分析2023年FDA批准疗法的亮点，以及它们可能对患者治疗带来的潜在影响。
按治疗领域分类，肿瘤学领域依然占据了获批新药数量的最大比例。CDER在该年度共批准了13种新癌症疗法，占所有新批准疗法的24%。其次是神经学领域，获得了9项新药的批准，占比达到16%，符合近年来该领域的发展趋势。传染病学和血液学领域并列第三，这两个领域分别有5种新疗法获得批准，各占总批准药物的9%。值得注意的是，在2023年获批的55种新药中，有28种（占51%）是罕见病疗法，这些疗法获得了孤儿药资格认定。
▲2023年FDA批准疗法的适应症领域分布（图片来源：参考资料[2]）
2023年FDA批准疗法的治疗模式呈现多样化的格局。基于核苷酸的疗法数量有所上升，其中包括第二款获批的核酸适配体（RNA aptamer）产品avacincaptad pegol（商品名：Izervay）。此外，在抗体治疗方面，我们见证了四种新型双特异性抗体的诞生，这些抗体可同时与两个不同的表位或抗原结合，这种双重作用原理使其成为通过结合同一细胞上的两种抗原来提高靶标特异性的方法，为免疫疗法带来新的进展。这些创新疗法的发展，不仅代表了医药行业的进步，也为未来的疗法开发开辟了新的可能性。
从创新角度看，CDER在2023年批准的55种新药中，有20种（占36%）被认定为“first-in-class”新药，这些药物采用了与现有疗法不同的作用机制。在今年CDER的报告中，突出了多款值得关注的“first-in-class”新药，它们涵盖了癌症、神经病学、传染病学、补体系统调节、以及罕见病等多个领域。
图片来源：123RF
癌症治疗领域的“first-in-class”获批疗法
CDER报告中着重介绍的癌症治疗领域“first-in-class”新药包括：
Capivasertib（商品名：Truqap）是一款AKT抑制剂，它是可选择性地靶向3种AKT激酶异形体AKT1/2/3的腺苷三磷酸（ATP）竞争性抑制剂，被批准与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者通过FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异，并且在完成辅助治疗后12个月内疾病复发，或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗方案后出现进展。
Nirogacestat（商品名：Ogsiveo）是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂，也是首个被批准用于治疗硬纤维瘤患者的药物。
Talquetamab（商品名：Talvey）是一种双特异性T细胞结合抗体，可结合T细胞表面表达的CD3受体和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D）。这款疗法在去年8月获得加速批准上市，用于既往接受过至少4种以上前期疗法的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。
Epcoritamab（商品名：Epkinly）是FDA批准的首款治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的双特异性抗体。Epcoritamab可以同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，并诱导T细胞介导的CD20阳性细胞的杀伤。
Toripalimab（商品名：Loqtorzi）是一款以PD-1为靶点的单抗药物，它在2023年10月获得FDA批准，联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的一线治疗，其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。这是首个FDA批准用以治疗鼻咽癌的药物。
Repotrectinib（商品名：Augtyro）是一款口服酪氨酸激酶小分子抑制剂（TKI），能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞。2023年11月，美国FDA批准repotrectinib用于局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌成人患者的治疗，使其成为首款获批用于ROS1阳性NSCLC患者的新一代TKI疗法。
Momelotinib（商品名：Ojjaara）是一种JAK1/JAK2/ACVR1三重抑制剂，被FDA批准用于治疗中度或高风险骨髓纤维化。根据新闻稿，Ojjaara是首个获批用于新确诊和经治、患有贫血的骨髓纤维化患者的药物，可减缓该疾病的关键症状，即贫血和脾脏肿大等。
补体蛋白靶向疗法领域创下多个“首个”
近年来，针对补体系统的新疗法在医药界取得了显著的进展。补体系统作为人体免疫系统的一部分，为多种疾病的治疗提供了新的靶点。以下是几种针对补体系统的创新药物，它们在2023年获得FDA批准上市。
Avacincaptad pegol（商品名：Izervay）是一款补体C5蛋白抑制剂。2023年8月，美国FDA批准Izervay用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。新闻稿指出，Izervay是首个在两项3期临床试验的12个月主要终点中显著降低GA进展率（p<0.01）的获批疗法。
Pozelimab（商品名：Veopoz）是一种全人源单克隆抗体，旨在阻断补体因子C5的活性，预防由补体途径介导的疾病。2023年8月，美国FDA批准pozelimab上市，用以治疗CD55缺陷型蛋白丢失性肠病（CHAPLE）。新闻稿指出，这是FDA批准的首个用以治疗成人和1岁以上的CHAPLE儿童患者的疗法。
Zilucoplan（商品名：Zilbrysq）是一款补体C5抑制剂，通过其靶向作用机制抑制补体介导的神经肌肉接头损伤。它被批准用于治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。新闻稿指出，Zilbrysq是首个获批用于治疗该类患者的每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂。
Iptacopan（商品名：Fabhalta）是一种补体B因子抑制剂，它在2023年12月获得FDA的批准上市，作为治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的首个口服单药疗法。
其他值得关注的“首次获批”
Fezolinetant（商品名：Veozah）是神经激肽3（NK3）受体拮抗剂，可通过与受体结合以阻断其作用。2023年5月，美国FDA批准Veozah上市，用于治疗由更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。根据新闻稿，Veozah是首款获FDA批准用以治疗此类患者的NK3受体拮抗剂。
Zuranolone（商品名：Zurzuvae）的活性成分是一种神经活性类固醇γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体阳性别构调节剂。它是首个获批用以治疗产后抑郁症（PPD）成人患者的口服疗法。
Nedosiran（商品名：Rivfloza）是一种每月一次、皮下注射的RNAi疗法，可通过与表达肝乳酸脱氢酶（LDH）的mRNA结合，抑制该蛋白表达——这是导致草酸盐过度生成的关键代谢酶。根据新闻稿，Rivfloza是诺和诺德所开发的首款获批RNAi疗法。
Daprodustat（商品名：Jesduvroq）是一款缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），其药物机理是基于获得2019年诺贝尔生理学/医学奖的“氧感知通路”研究。该疗法在去年年初获批用于治疗慢性肾性贫血成人患者，这些患者已经接受至少4个月的透析治疗。新闻稿指出，这是美国FDA批准的治疗这一患者群体的首款口服贫血疗法。
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FDA加速罕见病药物的开发与审评
2023年，CDER批准的55种新药中有28种（51%）获得了孤儿药资格认定，这些药物专门针对罕见疾病——即患者总数不足20万人的疾病。对于这些罕见疾病患者来说，他们通常面临着极其有限或完全缺乏有效治疗选择的困境。
FDA用多种方式促进和加快新药审评
在2023年，CDER采用了多种监管策略来加快药品的审查流程。这些策略不仅提高了审查过程的灵活性和效率，还促进了CDER工作人员与药物开发商之间的密切互动。一般情况下，这些方法还能够缩短审查时间，以便更迅速地向患有严重疾病的患者提供新疗法，特别是在缺乏有效替代疗法的情况下。同时，这些策略确保了FDA在药品安全性和有效性方面的严格标准得以维持。
在2023年获批的55款新药中，有25款获得快速通道资格，9款获得突破性疗法认定，31款获得优先审评资格（不包括使用优先审评券递交监管申请的药物），9款药物获得加速批准，36种新药（占65%）使用了一个或多个加快审查过程的资格认定。
回顾2023年，美国FDA持续实施灵活的监管策略。该机构基于替代生物标志物、具有初步但尚未完全确定的临床显著疗效证据，或依托单一的2期临床试验结果，已经批准了数种新药。
▲2023年CDER加速批准的疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图）
2024年，哪些疗法值得期待?
疗法：Resmetirom
公司：Madrigal Pharmaceuticals
目标适应症：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
Resmetirom是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关键基础病因。临床试验中，绝大多数（>70%）接受100 mg resmetirom治疗的患者达成≥30%的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）缓解。值得注意的是，≥30%MRI-PDFF的降低与NASH缓解（96%的患者）和纤维化改善（88%的患者）密切相关。2023年9月，美国FDA授予该疗法治疗NASH的优先审评资格。
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疗法：3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）
公司：Lykos Therapeutics
目标适应症：创伤后应激障碍（PTSD）
MDMA是一种主要通过诱导突触前转运体构象变化，以促进单胺再摄取抑制和释放的化合物，可有效调节恐惧记忆再巩固，增强恐惧消退并促进开放和亲社会行为。3期临床试验结果显示，MDMA辅助治疗在不同的中重度PTSD患者中减轻了创伤后应激障碍症状和功能损害，且该疗法总体耐受性良好。Lykos已向美国FDA提交了一项新药申请（NDA），寻求批准使用MDMA与心理学干预手段结合，辅助治疗被诊断出患有PTSD的个体。此外，Lykos也已申请FDA授予这一NDA优先审评资格。新闻稿指出，如果获得批准，MDMA将成为首款迷幻药辅助疗法。
疗法：mRNA-1345
公司：Moderna
目标适应症：预防RSV相关的下呼吸道疾病
mRNA-1345是一款编码病毒稳定融合前F糖蛋白的mRNA疫苗，与融合后状态相比，可引起更优的中和抗体反应。它使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP）递送，包含优化的蛋白和密码子序列。该疫苗的关键试验达到两个主要疗效终点，针对由两种或两种以上症状定义的RSV相关的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）的疫苗有效性为83.7%，针对由三种或三种以上症状定义的RSV-LRTD的疫苗有效性为82.4%。目前，Moderna公司已向欧洲药品管理局（EMA）、瑞士Swissmedic以及澳大利亚TGA提交了mRNA-1345的上市申请，并已向美国FDA提交滚动BLA上市申请。
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疗法：KarXT（xanomeline-trospium）
公司：百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）
目标适应症：精神分裂症
KarXT是由Karuna Therapeutics所开发的一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。这款疗法由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。
Karuna在2023年12月与百时美施贵宝达成收购协议，后者因此获得这款潜在“first-in-class”疗法。美国FDA已受理KarXT治疗成人精神分裂症的新药申请，该申请的PDUFA目标日期为2024年9月26日。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。
疗法：Lifileucel
公司：Iovance Biotherapeutics
目标适应症：转移性黑色素瘤
Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）构建的细胞疗法，这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而，通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤，而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。这款疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL，然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。临床试验结果表明，一次性注射lifileucel，能够在接受过PD-1抑制剂和BRAF/MEK靶向疗法的难治性黑色素瘤患者中，达到34.3%的总缓解率。2023年6月，FDA已接受lifileucel用于晚期黑色素瘤患者的BLA，并授予其优先审评。如果获批，它不仅将成为首款问世的TIL疗法，也将成为首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法，有望成为细胞疗法的又一里程碑。
除了上述内容，CDER的报告还详细概述了2023年关于新药批准的PDUFA目标日期的准时达成情况、首轮审评中的新药批准、药物适用范围的扩展批准，以及对生物类似药的审批情况。报告内容详实，洞见深远，欲了解更多详情，可点击文末“阅读全文/Read more”下载报告全文。
展望2024年，我们期待更多创新疗法的批准，为全球患者带来新的治疗选择。药明康德内容团队将继续跟踪报道全球新药的最新动态，敬请关注！
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