轻轻一按，15分钟缓解偏头痛，这款创新疗法是如何诞生的？

▎药明康德内容团队编辑

偏头痛是一种以持续4-72小时的严重头痛发作为特征的神经疾病，影响着全球超过10%的人口，世界卫生组织（WHO）还将偏头痛列为了世界第二大致残原因。尽管一些偏头痛的药物能够缓解部分患者的症状，但依然有近40%的偏头痛患者在接受急性疗法治疗时疗效不足。此外，此前批准的用于预防和治疗发作性偏头痛的疗法多为注射或口服剂型，亟待开发更加便于患者自主使用的剂型，提高其依从性。

在这样的背景下，2023年3月，FDA批准了辉瑞的偏头痛新药zavegepant（商品名：Zavzpret）上市，这也是FDA批准的用于急性治疗偏头痛成人患者的首款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂。该疗法能在15分钟内快速起效，并为倾向于口服药物以外的其它剂型的偏头痛患者提供了新的治疗选择。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料为大家介绍这款创新疗法是如何诞生的。

降钙素基因相关肽（CGRP）与偏头痛

自CGRP被科学家发现以来，已有四十余年。科学家们最初是在下丘脑中观察到了CGRP的表达，并认为它可能是下丘脑分泌的一种具有激素作用的肽。随后，他们发现，大脑中产生CGRP的细胞分布广泛，涉及的通路五花八门，例如嗅觉和味觉系统、伤害感知和热感知通路、由迷走神经介导的内脏运动功能等。这些观察结果暗示CGRP参与了多种生理功能，如疼痛感知、进食行为以及自主神经和内分泌系统的调控等。

进一步的研究表明，CGRP是一种强效的血管舒张剂，其血管舒张效果比前列腺素高出十倍，甚至比乙酰胆碱等其他血管舒张剂高出100倍。这使得CGRP成为了迄今为止最强效的外周血管和脑血管舒张剂。基于这些发现，一些科学家人认为，CGRP很可能与偏头痛的发作相关。随后，多项研究的结果支持了这一假设。

▲释放CGRP的神经元和携带CGRP受体的神经元在不同的位点相互作用，使疼痛放大（图片来源：参考资料[6]）

首先是研究人员发现，三叉神经血管系统激活时会向脑外循环释放CGRP。上世纪90年代，加州大学旧金山分校（UCSF）的彼得·戈德比（Peter Goadsby）教授首次发现，在偏头痛发作时，患者血液中CGRP的水平升高，并且发现三叉神经系统释放的CGRP是触发偏头痛发作的“开关”。还有一项发现是，向偏头痛患者输注CGRP也会导致他们发病。

在多重明确证据之下，CGRP被认为是治疗偏头痛的潜在靶点。于是在1990年代初期，首批旨在降低CGRP水平的偏头痛疗法开始进入临床试验，并为后来的治疗策略奠定了基础。例如，曲坦类药物（triptans，一类5-羟色胺受体激动剂）被证明能够抑制由三叉神经激活引起的CGRP释放，并在偏头痛发作期间恢复其水平，从而缓解疼痛。尽管这类药物后来成为了急性治疗偏头痛的常见药物，但由于其具有导致血管收缩的副作用，携带心血管疾病风险的患者无法使用这类药物，这类患者亟待新的治疗选择。

首批CGRP受体（CGRPr）靶向偏头痛疗法的诞生

当CGRPr被表征后，偏头痛疗法的开发进入了下一个阶段，科学家们开始努力寻找能够阻断与偏头痛激活有关的CGRP受体的药物，希望能在疼痛控制方面有所收获。

▲CGRP受体复合物示意图（图片来源：参考资料[6]）

2000年代初期，BIBN4096BS在狨猴实验中被证实能够对抗由三叉神经节刺激释放的CGRP对面部血流的影响，这种选择性小分子CGRP拮抗剂因而顺利进入了临床试验。2008年，首个口服CGRPr拮抗剂MK-0974（telcagepant）进入了临床试验阶段，它的疗效尚可，但由于其肝毒性，美国FDA最终终止了这款疗法的开发。

所幸，这些挫折并未阻碍科学家们继续追求更为高效且安全的CGRPr靶向小分子药物的热情。2019年，FDA批准了首款口服CGRP受体拮抗剂Ubrelvy，用于急性治疗偏头痛。Ubrelvy是艾尔建（Allergan）公司开发的第二代小分子CGRP受体拮抗剂，由于它的结构不同于上一代小分子拮抗剂，已有效地解决了肝脏毒性的问题。

除了小分子拮抗剂，单克隆抗体也是生物医药公司的一大开发方向。这些抗体由于半衰期很长，可以每月，甚至每三个月注射一次，就能够有效减少患者偏头痛的发作次数。因此，与多用于急性治疗偏头痛发作的小分子药物不同，抗体疗法多被开发用于预防偏头痛的发作。尽管起步时间晚于小分子疗法，但CGRP相关抗体疗法由于研发历程更顺利，更早进入了“收获期”。

2018年5月，安进（Amgen）旨在阻断CGRPr的单克隆抗体Aimovig作为首款成人偏头痛的预防性治疗获批上市后，半年内又有两款偏头痛单抗疗法接连获批，分别是Teva Pharmaceutical Industries的Ajovy，和礼来（Eli Lilly and Company）的Emgality。

顺应需求，更快起效的第三代鼻内给药制剂诞生

随着对急性偏头痛治疗需求的不断增长，CGRP拮抗剂和CGRP单克隆抗体已经成为成人急性偏头痛治疗的一种新选择。通过多项试验比较，相较于其他偏头痛疗法，CGRP拮抗剂在溶解度、氧化稳定性和毒理学特征方面表现更好，这为开发能够更快起效、使用更为便捷的鼻内给药制剂提供了基础。Zavegepant作为第三代小分子CGRP受体拮抗剂，其鼻内给药制剂应运而生。

▲Zavegepant的化学结构（图片来源：参考资料[3]）

Zavegepant是Biohaven Pharmaceuticals公司开发的一种高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂，具有出色的水溶性（允许鼻腔输送）和氧化稳定性。在两项1期试验中，虽然使用剂量高达推荐日剂量的4倍，zavegepant并未对心脏QT间期产生不良影响，对其他心电图参数也没有明显影响。研究还发现，单次给药达到10 mg或以上的zavegepant能够在体内产生足够的药物浓度，使CGRP信号传导受到≥90%的有效抑制。这些早期研究结果表明，zavegepant在不影响心脏健康的同时，对CGRP信号传导也有强效的调控作用。

2018年10月，zavegepant获FDA批准开展鼻内制剂的2/3期临床试验，自那以后，该疗法在临床研究中进展迅猛。2020年9月，其口服制剂也获FDA批准可开展2/3期临床试验。

▲Zavegepant治疗偏头痛的关键开发里程碑（图片来源：参考资料[3]）

2021年11月，Biohaven与辉瑞（Pfizer）达成协议，由Biohaven主导zavegepant的研发，辉瑞负责该疗法在美国以外地区的商业化。次月，Biohaven公布了zavegepant的关键性3期临床试验获得的积极结果。

该项3期试验入组了1405例偏头痛成人患者。试验达到其共同主要终点，即治疗2小时后，zavegepant组患者在无疼痛（24%对比15%，p<0.0001）和无最烦人症状（如恶心、畏光等，40%对比31%，p=0.0012）上显著优于安慰剂组，并在总计15个主要和次要终点指标上表现出统计学显著优效性。更令人感到满意的是，患者在接受zavegepant单次鼻内给药治疗15分钟时就显示出疼痛缓解，30分钟时患者就能恢复正常活动功能（p<0.006），疗效可持续48小时！

▲Zavegepant组患者的疼痛缓解显著优于安慰剂组（图片来源：参考资料[7]）

由于zavegepant在临床试验中的表现十分亮眼，加上Biohaven先前已有另一款能快速（1小时内）起效的口服CGRP受体抑制剂Nurtec获批，2022年5月，Pfizer斥资约116亿美元收购了Biohaven以扩展其偏头痛产品管线。同月，Biohaven就向FDA递交了zavegepant的上市申请。约10个月后，zavegepant顺利获批，成为了FDA批准的用于急性治疗偏头痛成人患者的首款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂。

至此，zavegepant的故事暂告一段落了，期待其口服剂型后续能有更多好消息传来。Zavegepant的诞生不仅为偏头痛患者提供了新的治疗选择，还让我们对于未来的治疗方法和患者护理充满了更多期待。希望随着时间的推移和技术的进步，更多像zavegepant这样的创新药物能够问世，使各类患者人群都能有药可用，有更多适合的好药可用。

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参考资料：

[1] Pfizer’s ZAVZPRET™ (zavegepant) Migraine Nasal Spray Receives FDA Approval. Retrieved March 10, 2023 from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-zavzprettm-zavegepant-migraine-nasal-spray

[2] Croop R, Madonia J, Stock DA, Thiry A, Forshaw M, Murphy A, Coric V, Lipton RB. Zavegepant nasal spray for the acute treatment of migraine: A Phase 2/3 double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-ranging trial. Headache. 2022 Oct;62(9):1153-1163. doi: 10.1111/head.14389. Epub 2022 Oct 14. PMID: 36239038; PMCID: PMC9827820.

[3] Dhillon S. Zavegepant: First Approval. Drugs. 2023 Jun;83(9):825-831. doi: 10.1007/s40265-023-01885-6. Erratum in: Drugs. 2023 Jul;83(11):1063. PMID: 37227596; PMCID: PMC10209931.

[4] Zavzpret FDA Approval History. Retrieved November 13, 2023, from https://www.drugs.com/history/zavzpret.html

[5] Noor N, Angelette A, Lawson A, Patel A, Urits I, Viswanath O, Yazdi C, Kaye AD. A Comprehensive Review of Zavegepant as Abortive Treatment for Migraine. Health Psychol Res. 2022 Jun 28;10(3):35506. doi: 10.52965/001c.35506. PMID: 35774914; PMCID: PMC9239361.

[6] Altamura, C., Brunelli, N., Marcosano, M. et al. Gepants — a long way to cure: a narrative review. Neurol Sci 43, 5697–5708 (2022). https://doi.org/10.1007/s10072-022-06184-8

[7] Biohaven Reports Positive Topline Results from Pivotal Migraine Trial of Intranasal Zavegepant Demonstrating Ultra-Rapid Pain Relief by 15 minutes; Prepares for Submission of New Drug Application. Retrieved December 6, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/biohaven-reports-positive-topline-results-from-pivotal-migraine-trial-of-intranasal-zavegepant-demonstrating-ultra-rapid-pain-relief-by-15-minutes-prepares-for-submission-of-new-drug-application-301437767.htm

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