这位免疫疗法先驱，在人类抗肿瘤历史上缔造了多个“首次”
▎药明康德内容团队编辑
“我能看到世界上的邪恶，我想为人们做点好事——我想照顾他们。”
——史蒂文·罗森伯格（Steven A. Rosenberg）博士
这是年仅6、7岁的史蒂文·罗森伯格从父母口中得知一些亲属因战争中的大屠杀而丧生的消息后，萌生的最初的愿望。长大后，罗森伯格成为了一名专注于癌症治疗的外科医生。与这些癌症患者接触后，他们所承受的巨大痛苦再次引起了罗森伯格的怜悯之心——“我想减轻他们的痛苦。”
带着这种强烈的信念，罗森伯格博士踏上了寻找癌症治疗方法的道路。在他的整个职业生涯中，他一直保持着专注，在免疫治疗领域为人类开创了多个“首次”，例如首次证明了T淋巴细胞在人类癌症治疗中的潜力、首次成功将外源基因插入人体、首次证明了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法具有治疗人类B细胞恶性肿瘤的潜力等等，为该领域的进步做出了巨大的贡献。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为大家介绍这位胸怀大爱的免疫治疗先驱。
▲Steven A. Rosenberg博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
两名癌症患者的神奇“自愈”经历指引其开启免疫治疗研究
1968年，28岁的罗森伯格完成了外科实习，并获得了哈佛大学生物物理学博士学位。在外科实习的过程中他深刻地意识到，癌症患者仅通过手术切除原发肿瘤是远远不够的，这种恶魔般的疾病很快便会卷土重来，最后让患者在肿瘤转移的巨大痛苦中结束生命。除了手术刀，他需要更多可用的“武器”来对抗癌症。为此，罗森伯格开始大量学习癌症生物学知识，希望能从中发现突破口。
1974年，罗森伯格博士完成了外科住院医师的培训后，加入了美国国立卫生研究院（NIH），在其下属的美国国家癌症研究所（NCI）担任外科分部主任。在NCI工作时，两名有过“自愈”经历的癌症患者引起了罗森伯格博士的注意。一名患者曾在12年前被诊断为转移性胃癌，神奇的是，他除了接受了手术，在没有任何其他治疗的情况下，全身的癌症就都消失不见了。这究竟是如何发生的呢？罗森伯格博士心中隐约有一个答案。
随后，另一名患者的经历让罗森伯格博士心中模糊的答案清晰了起来。那是一名接受过肾移植的患者，但移植到他体内的那枚肾脏不幸带有原发性肾癌。为了防止免疫系统排斥外来器官，这名患者需要接受免疫抑制治疗，这使得这些外来的癌细胞开始扩张增殖，随后被医生检查了出来。于是，这名患者只能停止免疫抑制治疗，移植的肾脏随即出现了排斥反应，而令人感到意外的是，那些转移性的肿瘤细胞也随着患者免疫功能的恢复一并消失了。
这两个案例令罗森伯格博士意识到，人体的免疫系统存在着巨大的潜力，通过引发适当的免疫反应，即使是大型的血管性肿瘤也有可能被完全消灭。如果能让人体的免疫系统随医生驱使，或许有朝一日，治愈癌症将不再是遥不可及的梦想。于是，罗森伯格博士坚定地踏上了寻找借助人体免疫系统治疗癌症的方法的探索之路。
首款癌症免疫疗法诞生
罗森伯格博士的研究最初聚焦在一种名为白细胞介素2（IL-2）的细胞因子上。这是一种由淋巴细胞产生的细胞因子，当人体受微生物感染时会产生，它能够激活体内的免疫系统，并帮助免疫细胞区分“自己”与“非己”。
在最初的研究中，罗森伯格博士用IL-2对66名患者进行了治疗，但最终也没能阻止任何一名患者死亡。1984年，罗森伯格博士基于药代动力学研究，更新了IL-2的治疗方案，为他的第67名患者进行治疗。这一次，患者的转移性黑色素瘤实现了完全缓解，并在后来继续存活了30多年！随后，更多接受罗森伯格博士新设计的IL-2治疗方案的患者被证实获得了部分缓解甚至持久的完全缓解，许多患者在接受治疗后25年内仍然没有疾病复发。
罗森伯格博士首次证明了免疫疗法可以治愈转移性癌症患者，随后导致了首款癌症免疫疗法的诞生，并引发了新一轮的免疫治疗研究热潮。1992年，美国FDA批准了IL-2作为癌症治疗的首款免疫疗法，用于治疗转移性肾细胞癌，并在1998年再次批准IL-2作为转移性黑色素瘤的治疗方法。
挖掘免疫细胞疗法的潜力
IL-2疗法的开发并未让罗森伯格博士满足，因为他知道，他的发现只挖掘到了人体免疫系统这巨大宝库中的冰山一角。1986年，罗森伯格博士再次有了重要发现——他在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤组织里发现了一些淋巴细胞（即肿瘤浸润性淋巴细胞，TIL）。
那时，随着对肿瘤免疫学的深入研究，科学家们已经逐渐认识到，一些淋巴细胞能够渗透到肿瘤内部，对抗癌症细胞。既然这些细胞具有和癌细胞作战的能力，那能不能想个办法让它们重新焕发青春，提高它们的数目，增强它们的战斗力呢？
罗森伯格博士和他的同事们随后便把这一设想变成了现实，他们成功开发出了一种使用IL-2刺激TIL，促进TIL细胞增殖的培养方法。当他们把这些增殖后的TIL细胞回输到患者体内后，结果没有辜负他们的期望——总共20名接受这种细胞疗法的黑色素瘤患者中有11名获得了缓解。相比于单独使用IL-2疗法，这种细胞疗法（后来被称为过继性细胞免疫疗法）在患者的缓解率上有了进一步的提升。1988年，罗森伯格博士作为第一作者，在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了这项研究。
2002年，罗森伯格博士再次改进了其TIL治疗方案，在向患者回输淋巴细胞前引入了淋巴耗竭预处理方案，这种方法能够使回输的T细胞在患者体内进行增殖，并表现出功能性活性。2011年，罗森伯格博士及其团队公布了使用这种新方案的多项研究的长期随访结果。
结果显示，在采用了新方案的3项试验的每一项里，都有近似或超过一半的难治性黑色素瘤患者获得了缓解。其中，有超过20%的患者实现了肿瘤的完全消退，19名患者在3年后仍维持着完全消退的状态。罗森伯格博士的研究首次直接证明了T淋巴细胞在人类癌症免疫疗法中具有极大的价值。TIL疗法现已被开发用于治疗转移性实体癌症患者，并有望成为首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。
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为免疫细胞装上强劲的基因武器
为了进一步优化自己开发的TIL疗法，罗森伯格博士还早早地对免疫细胞的基因改造展开了研究。他率先使用逆转录病毒对TIL细胞进行了基因修饰，首次将外源性基因插入了人体细胞，并于1990年将研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》上。
这项研究证明了使用逆转录病毒基因转导进行人类基因治疗是可行且安全的。该技术允许将修饰后的基因引入人体免疫细胞中，以增强其对癌细胞的攻击能力。这对于设计更具抗肿瘤效力的免疫细胞，以及可能应用于治疗其他疾病的基因治疗，具有重要意义。
上世纪末，罗森伯格博士及其团队证明了可以通过分离特定的T细胞受体（TCR）赋予T细胞新的抗原特异性。2004年，罗森伯格博士的团队启动了第一个TCR基因疗法的临床试验，接受治疗的15名黑色素瘤患者中有两位的肿瘤达到完全缓解。这些患者自身的T细胞在体外得到扩增，并且在细胞中表达了对MART-1抗原具有特异性的TCR。该研究结果于2006年发表在《科学》杂志上，首次证明了经过基因工程改造的T细胞疗法（TCR-T细胞疗法）在癌症生物治疗方面的潜力。
此外，罗森伯格博士还首次证明了经基因工程改造的CAR-T细胞在癌症治疗中的潜力。2010年，罗森伯格博士及其团队在Blood杂志上发表了一项研究结果，一名患有晚期滤泡性淋巴瘤的患者在接受了能够识别B细胞抗原CD19的CAR-T细胞疗法后获得了缓解。
仅仅7年后，FDA批准了首款CAR-T细胞疗法Kymriah上市。截至目前，已有近10款CAR-T疗法获得了全球监管单位的批准，在治疗血液癌症方面表现出卓越的疗效。
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耄耋之年，依然活跃在科研工作的第一线
罗森伯格博士在肿瘤免疫治疗领域工作了一辈子，今年已84岁高龄的他著作等身，至今发表过的科学论文超过1200篇，获得的成就和奖项也是数不胜数。就在今年，罗森伯格博士还因在推动CAR-T细胞疗法治疗癌症方面做出的突破性贡献获得了被认为是诺奖风向标之一的引文桂冠奖（Citation Laureates）。
不过，罗森伯格博士目前依然没有退休的计划，仍旧活跃在科学研究的第一线。在最近的工作中，罗森伯格博士又建立了一种通过针对患者肿瘤细胞上的独特突变，将细胞疗法应用于各种常见实体上皮癌症的新方法。
除了科学方面的工作外，罗森伯格博士在免疫治疗领域的贡献还包括培养了数百名外科肿瘤学家和肿瘤免疫治疗师。在他的引领下，这些新一代的科学家们已遍布各大癌症中心，积极探索着癌症的奥秘，不断推动领域的发展，让更多癌症患者有了“治愈”的可能。让我们向这位在科学道路上毫无保留、兢兢业业开拓一生的科学家致以崇高的敬意！
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