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本月初，人工设计蛋白领域先驱David Baker教授团队发布了增强版的蛋白模拟工具RoseTTAFold All-Atom和蛋白设计工具RFdiffuion All-Atom。仅仅2周后，Baker教授团队在bioRxiv上发表另一项突破性进展：通过对其生成式AI系统RFdiffusion进行微调，他们成功得以针对任意选定的抗原表位从头设计基于重链可变区（VHH）的单域抗体，且该抗体与靶向抗原的有效结合经过具有原子级解析度的冷冻电镜（cryo-EM）结构所验证。这项进展有望加速未来更精准、靶向范围更广抗体疗法的开发，造福广大患者。目前开发治疗性抗体的过程仍然主要依赖于动物免疫或抗体库筛选，这不仅耗时，而且不一定能够产生与治疗关键表位产生相互作用的抗体。在抗体的计算设计领域，虽然已有研究团队尝试通过计算手段来优化抗体结构，但完全从头设计出结构准确的抗体仍然是一个巨大挑战。近期，尽管在设计能够与多种与疾病相关的蛋白质紧密结合的非抗体蛋白方面，RFdiffusion系统取得了一定的进展，但这种方法未能实现抗体的从头设计。这是因为该方法设计的蛋白与目标蛋白之间的结合主要是通过与目标表位的规则二级结构（比如螺旋或链结构）进行相互作用，因而不适用于抗体设计。根据David Baker教授实验室网站的介绍，RFdiffusion是一款结合了结构预测网络和生成式扩散模型的创新型生成式AI系统，它可以创造出与自然界中任何已知蛋白质不同的新蛋白。传统设计方法可能需测试成千上万个分子才能找到一个性能符合预期的分子。而采用RFdiffusion新方法，研究团队在每个设计挑战中只需测试少量分子即可。▲RFdiffusion系统可以产生与目标分子结合的新型蛋白质（视频来源：David Baker实验室网站）为了突破RFdiffusion在生成抗体分子方面的限制，研究人员利用已有抗体和抗原结合生成的复合体的结构数据库对RFdiffusion进行了训练，让RFdiffusion学习了抗体中抗体互补决定区域（CDR）与抗原之间相互作用的规律，从而设计出维持抗体重链可变区整体结构，但是可以靶向特定抗原表位的新抗体。在完成RFdiffusion的优化后，研究人员针对多个与疾病相关的靶标，包括艰难梭菌毒素B（TcdB）、流感病毒H1血凝素（HA）、呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的I和III位点以及白介素-7受体α（IL-7Rɑ）等，设计了一系列抗体VHH结构。随后，再利用经过微调的RoseTTAFold2网络对所设计的抗体进行了筛选。▲利用RFdiffusion进行抗体设计的图示（图片来源：参考资料[1]）为了评估设计抗体的结合精度，研究团队通过cryo-EM结构测定，考察了所设计靶向流感病毒HA的VHH与天然糖基化的三聚体流感病毒HA糖蛋白复合物的相互作用。实验结果表明，具有原子级解析度的cryo-EM结构显示，其中一款所设计的VHH能够有效地与完全糖基化的HA三聚体结合，验证了通过计算方法所从头设计VHH的功能性，展示了RFdiffusion在抗体设计方面的高度精确性和创新潜力。▲从头设计的VHH与流感病毒HA结合的冷冻电镜结构（图片来源：参考资料[1]）这项研究结果显示，采用RFdiffusion及其相关方法，能够精确地针对特定的抗原表位进行抗体设计、优化抗体的关键药物属性、扩大靶向抗原范围，有望在未来大幅改善现有抗体疗法开发的效率与成本。然而，虽然本研究证明从头设计VHH是可行的，但这一领域仍有很大的改进空间。例如作者在文中提出，这些抗体虽然能够与抗原结合，但是亲和力却一般，仍有进一步改进的空间。让我们期待通过人工智能在医学上应用的技术不断往前，在不远的将来，我们能够针对各式疾病，快速、有效地设计出适用于临床治疗的抗体，实际上造福广大患者。大家都在看
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参考资料：
[1] Nathaniel R. Bennett, Joseph L. Watson, Robert J. Ragotte, Andrew J. Borst, DeJenae L. See, Connor Weidle, Riti Biswas, Ellen L. Shrock, Philip J. Y. Leung, Buwei Huang, Inna Goreshnik, Russell Ault, Kenneth D. Carr, Benedikt Singer, Cameron Criswell, Dionne Vafeados, Mariana Garcia Sanchez, Ho Min Kim, Susana Vazquez Torres, Sidney Chan, David Baker，”Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies.” bioRxiv 2024.03.14.585103; doi: https://doi.org/10.1101/2024.03.14.585103
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