盘点 | 肿瘤领域近期研究进展汇总（第70期）
▎药明康德/报道
1. 精确定点释放细胞因子，纳米技术有望让免疫疗法造福实体瘤
癌症肿瘤疗法是近年的热门，像Gilead的Yescarta和Novartis的Kymriah这样的T细胞疗法在液体癌症类中有令人激动的疗效，但在实体瘤中效果不佳。近来，美国麻省理工学院（MIT）的研究者发明出一种可以附在T细胞上的纳米粒子“背包”，或可解决这个问题。这个“背包”中装满了刺激免疫系统的药物，小鼠试验显示出良好前景。相关论文发表在《自然》子刊《Nature Biotechnology》上。
这项“背包”新技术是应用在一种“过继性T细胞疗法（adoptive T-cell therapy）”上，该疗法直接从患者肿瘤提取免疫增强细胞，在体外培养生长后再注入体内。之前的试验显示，单独使用该疗法时未能产生足够强的免疫反应。如果同时注射细胞因子可以增强免疫反应，但由于细胞因子会刺激每个T细胞，可能导致有害的炎症副作用。
因此，MIT的研究者开发出了可携带细胞因子的纳米颗粒，在肿瘤特异性T细胞达到预定目标之前不会释放药物。纳米颗粒由细胞因子IL-15制成的凝胶组成。T细胞表面的化学变化是释放“背包”内容的信号，促使纳米颗粒在到达肿瘤时降解并释放内容负载，让药物有效地释放到目标地点，而不是在可能造成副作用的健康组织中。
动物试验显示，在T细胞经过设计表达黑色素瘤目标的小鼠内，携带纳米粒子的免疫细胞让60％的小鼠的肿瘤完全消失。研究者还发现，如果直接将药物注射到体内，可以给小鼠8倍剂量的IL-15。由于结果看好，目前由MIT创立的Torque Biotherapeutics公司正在计划在几种肿瘤中进行临床试验。Torque去年在波士顿成立，筹集了2100万美元的A轮资金。
▲MIT生物工程和材料科学与工程教授Darrell Irvine博士（图片来源：MIT）
MIT教授兼Torque共同创建者，该论文的资深作者Darrell Irvine博士认为，任何具有“已知目标”的肿瘤都可以通过携带细胞因子的纳米颗粒来增强免疫治疗效果。已知目标是指可编程让T细胞识别的靶点。在Torque对实体瘤中IL-15输注细胞进行临床试验时，Irvine博士计划继续研究其他细胞因子，测试它们能否更好地刺激T细胞攻击癌症。
2. 一线治疗三阴性乳腺癌，首个免疫疗法显著改善PFS
Celgene公司近日宣布，由罗氏（Roche）赞助的3期临床试验IMpassion130达到了无进展生存期（PFS）的共同主要终点。这是首个在转移性或不可切除的局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中显示PFS有显著改善的3期研究。
乳腺癌是全美女性中第二大常见的癌症。据估计，今年全美约有26.6万名女性将被诊断患有乳腺癌，4.1万人将因此去世。三阴性乳腺癌占乳腺癌的10%-20%，此类癌症极具侵袭性，且对于常见的激素疗法或HER2靶向疗法均不敏感。因此，这一癌症类型上，患者还有着重大未满足的医疗需求。
由基因泰克带来的Tecentriq（atezolizumab）是一款单克隆抗体，它能结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞表面的PD-L1，从而阻止它们与PD-1和B7.1受体的结合，有望重激活T细胞对癌症展开攻击。这款疗法已获批用于特定膀胱癌和肺癌的治疗。
IMpassion130是一项多中心、随机、双盲的3期研究，旨在患有局部晚期或转移性TNBC，且未接受过全身治疗的患者中，评估Tecentriq加Abraxane（紫杉醇蛋白结合颗粒注射用悬浮液），或者安慰剂加Abraxane治疗的疗效，安全性和药代动力学。该研究纳入了902名随机按1：1分组的患者。共同主要终点是每个研究者评估（RECIST 1.1）的无进展存活（PFS）和总体存活（OS）。次要终点包括全球健康状况/健康相关生活质量的客观缓解率，缓解持续时间和恶化时间。
结果显示，与Abraxane（加安慰剂）单药治疗相比，Tecentriq加Abraxane的联合疗法作为一线治疗，能显著降低患者的疾病恶化或死亡风险。中期分析显示PD-L1阳性人群的总体生存率令人鼓舞。 Tecentriq加Abraxane的安全性与已知安全性一致，未发现新的安全性信号。
3. 祝贺！肝癌新药获FDA孤儿药资格
近日，中国台湾浩鼎生技（OBI Pharma）宣布，该公司积极研发的抗癌新药OBI-3424获得美国FDA颁发的孤儿药资格，用于治疗肝细胞癌（HCC）。值得一提的是，OBI-3424是一款first-in-class的以过表达醛酮还原酶1C3（AKR1C3）为标靶的DNA烷化癌症治疗药物。
HCC是全球第六大癌症，但在美国十分罕见，2018年发病人数约为61483人。HCC是一种致命性癌症，五年存活率为12.2％，是癌症第三大死因。虽然大多数HCC可以预防，但美国近年来的发病率不断上升。究其原因，可能与慢性肝病、病毒性肝炎和肝硬化等常见危险因素的流行有关。由于HCC患者容易对标准治疗产生抗药性，他们急需有效的替代疗法来缓解疾病。
由浩鼎开发的OBI-3424是一款新型小分子前药（prodrug），它可以选择性靶向过度表达AKR1C3的癌症，并在AKR1C3酶存在的情况下，选择性释放强效的DNA烷化剂。这种选择性激活模式将OBI-3424与传统的烷化剂（如环磷酰胺[cyclophosphamide] 与异环磷酰胺[ifosfamide]）区分开来。AKR1C3过度表达在多种治疗抵抗性和难治性癌症中存在，包括HCC、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）和T细胞急性淋巴性白血病（T-ALL）。AKR1C3在多达15种实体瘤和血液肿瘤中均有高度表达。目前，在实体瘤患者（包括HCC和CRPC）中进行的1/2期研究已经开始在德州大学MD安德森癌症中心入组。
4. 基因组算法立功！发现膀胱癌新靶点
膀胱癌是美国第六常见的癌症，根据美国癌症学会（ACS）的统计，2017年美国约有79000人被诊断为膀胱癌，将近17000人死于这种疾病。在过去几年中，逐渐形成了根据基因表达模式对膀胱癌进行分类的趋势。已知一种称为p53样膀胱癌（p53-like bladder cancer）的基因表达模式与侵袭性的肌肉浸润性疾病相关，但人们尚不清楚该亚型对患者预后有何影响。现在，纽约西奈山卫生系统（Mount Sinai Health System in New York）的研究者通过算法模型，确定了两种生物标志物，它们有可能帮助肿瘤学家预测p53样膀胱癌患者的预后，并对其进行针对性治疗。相关论文发表在近期的《Oncogene》上。
▲图片来源123RF
据ACS统计，肌肉浸润性膀胱癌的5年生存率最高为63％。患者对常规治疗（如化疗）的反应可能差异很大，因此需要有新的疗法来治疗这种疾病。近年来，使用免疫检查点抑制剂的免疫疗法成为膀胱癌治疗的重大进展，但是一些患者变得耐药。去年，罗氏（Roche）发现一种名为TGF-β的蛋白质与患者对PD-L1抑制剂Tecentriq的反应相关，如果将Tecentriq与抗TGF-β化合物联用，可以提高其有效性。
这次来自西奈山团队的研究确定了两种基于microRNA活性的p53样膀胱癌生物标志物。p53样膀胱癌的命名来自与其相关的活性基因特征。它通常特别具有侵略性，并且对标准化疗耐药，但个体预后可能会有很大差异。microRNA则是一种调节基因表达的遗传物质。研究者利用他们之前开发的计算模型“ActMiR”开展研究，它能根据基因表达的变化确定microRNA的活性。研究者用ActMiR分析了癌症基因组图谱（Cancer Genomic Atlas）中的膀胱癌数据，从中发现了两种microRNA，它们在p53样膀胱癌中有抑癌的作用，其中一种与患者更好的存活率相关。在用ActMiR分析膀胱癌数据之前，西奈山团队已经用多种类型乳腺癌的数据作过验证。
虽然现在还处于早期阶段，西奈山的研究者相信这个研究结果暗示了靶向microRNA有潜力成为膀胱癌新疗法，也还需要做更多的研究，来确定这次发现的两种生物标志物对于p53样膀胱癌患者个体化治疗的意义。
5. 这项癌症液体活检，每年有望造福5万患者！
针对癌症的液体活检（liquid biopsy）技术近年来被用于指导对癌症患者的个体化医疗。理论上，液体活检能够以非侵入性的方式，准确迅速地确定患者携带肿瘤的分子特征，从而指导医生选择更有效的抗癌疗法。一方面它可以延长患者的寿命，另一方面，它可以帮助医生和患者避免使用疗效不佳的昂贵疗法，从而降低治疗成本。近日，纽约纪念斯隆•凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的研究人员在《JAMA Oncology》发表的学术论文表明，一项针对前列腺癌的液体活检不但能够延长患者寿命，而且可以显著降低治疗成本。
前列腺癌是男性中非常常见的癌症之一。而转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）是一种危及患者生命的晚期前列腺癌。治疗这些患者的一种常用药物称为ARS抑制剂，如强生公司（Johnson & Johnson）生产的abiraterone和辉瑞公司（Pfizer）生产的enzalutamide。但10%－20％的mCRPC患者会对最初使用的ARS抑制剂产生抗性。是尝试另一种ARS抑制剂，还是换成紫杉醇类的化疗药物的选择，在美国每年有5万名mCRPC患者需要面对。
为了帮助医生和患者们基于肿瘤细胞的分子特征选择合适的疗法，位于美国圣地亚哥的Epic Sciences公司开发出一种针对mCRPC的液体活检测试。它能够从患者血液中游离的肿瘤细胞中检测一种名为AR-V7的雄激素受体变异蛋白是否在它们的细胞核中存在。如果患者肿瘤细胞的细胞核里出现了AR-V7，这意味着患者的肿瘤更有可能对ARS抑制剂产生抗性，那么使用紫杉醇类化疗药物可能是更好的选择。
▲这项测试能显著延长患者的生命（图片来源：Epic Sciences官网）
MSKCC的研究人员对142名经历了上述治疗选择的mCRPC患者进行了跟踪调查。他们发现，AR-V7阳性的患者接受紫杉醇类药物治疗后的总生存期（14.3个月）要长于接受第二种ARS抑制剂治疗的患者（7.3个月）。而AR-V7阴性的患者接受第二种ARS抑制剂治疗后的总生存期（19.8个月）会长于接受紫杉醇类药物治疗的患者(12.8个月)。
这一试验结果证明了AR-V7的功用，如果AR-V7出现在患者的肿瘤细胞中，那么另一种昂贵的ARS抑制剂很有可能也不会有用，紫杉醇类药物是更好的选择。如果患者是AR-V7阴性，那么患者应该选择另一种ARS抑制剂。虽然AR-V7检测无法涵盖所有可能的选项，但是这一液体活检的出色表现仍然是一个重要的里程碑。
参考资料：
[1] Torque's T cell 'backpacks' boost immune attack against solid tumors in mice
[2] Anti-PD-L1 Immunotherapy Plus ABRAXANE® Significantly Reduced the Risk of Disease Worsening or Death in Patients with Metastatic or Locally Advanced Triple Negative Breast Cancer in Phase III IMpassion130 Study
[3] OBI Pharma Granted FDA Orphan Drug Designation for OBI-3424 for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma (HCC)
[4] One step closer to personalized treatments for bladder cancer
[5] Study: Blood Test for Prostate Cancer Can Guide Therapy, Extend Lives