前沿 | 预防失明！基因疗法治疗遗传性眼疾3期结果积极

▎药明康德/报道

近日，一项发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上的最新研究报道了一项3期临床试验的积极结果，它是世界上首次对无脉络膜症（choroideremia）这种遗传性眼疾进行的基因疗法大规模临床试验。

基因疗法是一种新的治疗方法，目前正在针对多种疾病的临床试验中进行开发。基因疗法的概念是在基因水平上改变或纠正遗传性疾病，如果能成功，一次治疗可能会产生持续终身的影响。

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无脉络膜症有时被称为“色素性视网膜炎/网膜色素变性（retinitis pigmentosa）”，是现在年轻人中最常见且无法治愈的失明原因。它是种罕见的X染色体连锁遗传性眼疾，主要影响男性，大多数为双眼发病。患者视网膜中的感光细胞逐步死亡，因此会在儿童期出现夜盲症状，然后随着病情不断进展，视野逐渐受限，在成年期视力会完全丧失而失明。无脉络膜症是由CHM基因突变而造成的，这个基因编码的REP1蛋白能在视网膜细胞中清除废物，一旦REP1蛋白功能失调，带有光受体的感光细胞就会死亡，导致视觉丧失。但因为这种遗传病的发病过程缓慢，给患者留下了一线希望，就是在视网膜还没有受到不可逆转的损伤时利用基因疗法进行治疗——利用腺病毒载体（AAV）将正常基因传递到目标细胞，替换病人细胞中的缺陷基因。

针对无脉络膜症的1/2期临床试验是一项非随机、开放标签的试验，包括了14名受试患者，试验于2011年在属于牛津大学医院的牛津眼科医院（Oxford Eye Hospital）开始，主要目标是评估两种剂量的AAV-REP1疗法的安全性和耐受性，次要目标则是在治疗2年后比较治疗眼与未治疗眼的功能来评估治疗益处。研究者在受试患者眼睛背部的感光细胞中注射了携带着正常CHM基因拷贝的腺病毒载体，到研究结束时，患者整体的视力显著增加。此外，在接受治疗且没有任何并发症的12名患者中，100%患者的治疗眼都提升或维持了视力，截止试验的最后一次随访时已经持续5年。相比之下，同期只有25％的未治疗眼保持了视力。该基因疗法通常具有良好的耐受性，并且没有明显的安全性问题。

领导该试验的眼科医生Robert MacLaren教授说：“我们早期在患者中看到的视力改善结果，在其后整个随访期间一直得到保持，并且在几个接受基因治疗的患者中已经持续超过5年了。这项试验对受试患者的生活产生了很大的影响。”这项试验的结果曾发表在《新英格兰医学杂志》上。

▲Robert MacLaren教授（图片来源：牛津大学）

鉴于在牛津眼科医院获得的积极结果，研究者开启了一项更大规模的国际性3期临床试验，涉及到欧盟和北美共九个国家的140名患者，现在由Nightstar Therapeutics领导。Nightstar是一家由牛津大学和Syncona公司建立的基因疗法公司，旨在进一步开发这个基因疗法，让其获得全球相关监管机构的正式批准。Nightstar带来的基因疗法能通过AAV2载体，将编码REP1蛋白的重组人类cDNA递送到患者眼中表达，来弥补患者的REP1缺陷。

这项3期临床试验是随机，开放标签、评估结果者盲测，前瞻性、平行对照组的研究。目的是评估在患有无脉络膜症的受试患者中，单次视网膜下注射AAV2-REP1的功效和安全性。这项3期临床试验的早期积极结果曾在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上发表，在32名接受治疗的患者中，超过90%的患者在2年的随访期中维持了视觉。因此，美国FDA曾授予其再生医药先进疗法（RMAT）认定。

这次发布在《Nature Medicine》上的论文显示试验达到了主要终点：与未治疗眼相比，手术后2年治疗眼的视力获得改善。尽管有2名患者出现并发症，但14只治疗眼的视力均优于未治疗眼（治疗眼增加中位数为4.5的视力表字母识别，相对于未治疗眼减少1.5视力表字母识别，P = 0.04），6只治疗眼的视力增加超过一条（超过5个字母）。这些结果表明，这种基因疗法可以维持和改善这组大部分为晚期的无脉络膜症患者的视力，如果不加以治疗，他们通常会快速丧失视力。

Syncona首席投资官Chris Hollowood博士评论说：“《Nature Medicine》公布了首次针对无脉络膜症的基因治疗3期临床试验结果，这是对Robert Maclaren教授团队的工作的一次重要认可，并肯定了那些早期结果，它们让Syncona与Maclaren教授一起创建了Nightstar。从那以后，Nightstar将该疗法推进到关键的3期试验。我们期待继续支持Maclaren教授和Nightstar，努力为患者带来转化疗法。”

参考资料

1. Gene therapy breakthrough in treating rare form of blindness, retrieved 2018/10/10, https://medicalxpress.com/news/2018-10-gene-therapy-breakthrough-rare.html

2. Kanmin Xue et al. Beneficial effects on vision in patients undergoing retinal gene therapy for choroideremia, Nature Medicine (2018), DOI: 10.1038/s41591-018-0185-5

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