合成一个创业者的化学反应 | 专访合成化学家Joseph Ready博士

▎药明康德/报道

编者按：合成化学家Joseph Ready博士认为医药产业中很大一部分创新来自学术界，学术研究是生态系统中创新的最大源泉。然而，将科学研究从实验室中转化为早期药物研发项目时却面临着重大挑战。

德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的生物化学教授Joseph Ready博士在将自己的科学研究转化为早期初创公司方面成绩不菲，他的科学研究带来了至少两个初创公司：Proneurotech是一家专注于发现和开发保护神经药物的公司，这些药物保护神经不受急性损伤或慢性退行性疾病的伤害。Rodeo Therapeutics是与著名癌症学家和医学肿瘤学家Sandy Markowitz博士和Stanton Gerson博士共同创建的公司，两位都是凯斯西储大学的教授。

同时，Ready博士的实验室在从事具有生物活性的小分子的发现和合成工作。Ready博士和他的团队与UTSW和其它生物学家们一同合作，使用高通量筛选的方法来发现具有医疗前景的生物活性小分子。他们同时参与和神经退行性疾病、癌症和传染病相关的小分子的开发工作。

近日，药明康德对Ready博士进行了专访，他分享了发现新化学和融合科学研究与创业给他带来的喜悦。

药明康德：Ready博士您好，很高兴能有机会和您进行对话，您在UTSW有一个药物化学实验室，您可以向读者介绍一下这个实验室么？

Joseph Ready博士：感谢药明康德的专访。这个药物化学实验室是从一个生物化学系的联合项目基金中诞生的。它的负责人是Steve McKnight博士，他是Tularik公司的创始人之一，大约在1995年加入UTSW。他的一个主要目标是将药物化学和合成化学整合到生物化学系中来，所以他推出了一个举措来引进一个合成化学的研究团队，包括我，Jef De Brabander博士，Patrick Harran博士和Chuo Chen博士等。同时，他非常善于组织不同团队之间的合作研究，于是他递交了这个专注于化学和癌症的联合项目基金。利用这些资金，他建立了一个高通量筛选（HTS）部门，我们已经有一个能够进行ADME研究和一些啮齿类动物研究的小型临床前分子药理团队，而实验室的最后一个重要部分是一个合成化学部门。

过去10-15年里，我继任成为了这个机构的主任。它已经成长了许多，不但能够从学校获得资金支持，还能从各种各样的项目中获得研究基金的支持。我们与HTS和临床前药理团队密切合作。通常项目的研发流程是，大学里的研究人员发现了一个有意思的蛋白或者开发了一种检测，他们想要进行小分子筛选。他们会和HTS团队合作完成筛选过程，然后我们开始介入。我们和很多其它生物学团队合作，为他们提供的服务多种多样，从比较简单的指导一下该买哪些试剂，指出哪些化合物有前景，到为了优化化合物而进行的全套药物化学服务。

药明康德：作为在学术机构中的药物化学实验室，当您进行优化化合物时，预设的终点是什么？

Joseph Ready博士：我认为我们在学术机构中的作用是完成靶点验证。我们希望和发现新靶点的生物学家合作，表明这一靶点在实验模型中能够产生某些疗效。我们不太可能合成最终的临床候选药物，但是在优化过程中完成的许多步骤对合成工具性化合物和帮助发现最终的临床化合物都非常有益。所以，我们希望能够解决药物在效力、溶解度、药代动力学和毒性方面的问题，这些步骤能够让一个化合物在小鼠或大鼠中使用。

在学术研究环境下能达到的终点大概是发现一些证据表明化合物能够在体内与靶点相结合，并且表现出一定的疗效。当我们在检测一个新靶点时，获得这样的结果是非常令人兴奋的。因为这意味着一个小公司可能接手进行下一步的开发，或者更大的公司可能加入。

药明康德：让我们来聊一聊您的新公司吧，什么原因让您和Sandy Markowitz与Stanton Gerson博士共同创建Rodeo公司？为什么要通过Accelerator Life Science Partners来创建这个公司？

Joseph Ready博士：我和Markowitz博士的合作源于Jim Wilson博士的牵线搭桥。他现在是UTSW癌症预防研究所的科学主任。他曾经是Sandy Markowitz的长期合作伙伴。当时Markowitz博士工作的凯斯西储大学没有进行HTS的部门，而UTSW有，所以Sandy会到UTSW来做HTS，寻找15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）的调节因子。我们的合作就这么诞生了。

我们找到了性能不错的化合物，它们可以在小鼠中起作用，稳定，能够与靶点结合，而且在三四种疾病动物模型中表现出疗效。这时候很明显的是我们需要其它专长和资源来推动项目的继续发展。我们缺乏设计这些研究和解释数据的经验。

我觉得一旦我们发现了化合物在动物模型中生效的有力证据，我们就开始寻找将这一项目变为初创公司的途径。Markowitz博士的一个朋友将我们介绍给了Accelerator Life Science Partners的团队。于是我们向他们介绍我们的项目，并且展开讨论和尽职调查。

药明康德：虽然Rodeo公司还处在早期阶段，但是它已经发表了不少科学论文，您能够介绍一下公司科研的进展么？

Joseph Ready博士：我们的公司仍然处于早期阶段，我们继续对炎症性肠病，骨髓移植手术后的恢复和其它组织的再生感兴趣。我们的项目发表了三篇科学论文：一篇发表在《科学》杂志的论文是介绍15-PGDH的生物学。随后在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的论文表明我们找到了一些水溶的化合物，而且它们有足够的效力。这是我们的目标，因为我们在靶向接受骨髓移植的人类患者，他们需要接受静脉输液。而第三篇后续论文发表在《Hemotologica》杂志上。在这篇论文中我们对《Journal of Medicinal Chemistry》的研究中发布的化合物之一进行了优化。

这篇论文的重要发现是：1. 我们的化合物可以与粒细胞集落刺激因子（GCSF）联合使用，而且表现出协同作用。这一发现的重要性是因为任何参加早期临床试验的患者都在使用GCSF，它是目前的标准疗法。GCSF和我们的化合物都能增加中性粒细胞水平，如果两个联合使用，中性粒细胞的水平增长更为明显。 

2. 不管移植手术中植入了多少细胞，化合物都会产生效果。如果你植入了少量细胞，那么这一药物能够让它们变成很多细胞。我们没有观察到增加植入细胞会导致药效的饱和。不管移植了多少细胞，我们都能够提高它们生成中性粒细胞的速度。

3. 这一疗效在年老的小鼠中也能够发生。这与现实情况很相关，因为很多人类患者在接受骨髓移植时并不年轻。我们在年老小鼠上也能看到药物表现出同样的疗效。

在这里我需要感谢药明康德从多方面为我们的研究赋能。在成立Rodeo之前，我们使用了药明康德的合成能力来大规模制造用于在动物模型中进行概念验证试验所需的化合物。药明康德团队的表现非常出色，生产的化合物质量很高，而且回复非常快。追踪试验产生的数据从来都是一个挑战，但是药明康德的团队在追踪数据方面给与我们很多帮助。

药明康德：您的科学研究除了肿瘤学以外，另一个重点是再生医学和神经退行性疾病。您可以介绍一下这个方面的成果么？除了您的团队以外，UTSW的创业氛围如何？

Joseph Ready博士：是的，我和湾区的风投公司The Column Group合作，成立了一家名叫Proneurotech的公司，它是专注于神经科学领域的。它是我与 Steve McKnight博士和Andrew Pieper博士长期合作的结晶。除了我的实验室以外，在UTSW的创业氛围很浓厚。我的化学系同事Jef De Brabander博士创建了3家公司，其中包括Reata Pharmaceuticals。现在，我估计在生物化学系，大约一半的教授跟各式各样的公司有关系，这是个很高的比例。这些公司有的在本地，比如De Brabander博士的公司Reata在德州的欧文（Irving, TX），它有好几个2期临床项目。也有的在外地，比如我的神经科学公司在湾区。另一家名叫Peloton的公司也在本地，它正在进行针对HIF2的临床试验。 

药明康德：从您的介绍来看，UTSW在药物研发的参与方面可能走在了前面。在您看来，学术界在药物研发过程中的角色是什么？学术界能够成功开发药物么？

Joseph Ready博士：我觉得如果问题是：学术界能否直接完成药物研发？那么答案是：这是非常罕见的。当然我们有成功的例子，比如UCLA开发出了治疗胰腺癌的药物，埃默里大学（Emory University）开发出过非常成功的抗病毒药物。西北大学（Northwestern University）的镇痛药物还有普林斯顿大学（Princeton University）的艾滋病疗法都是成功的例子，但是它们是特例而不是常态。学术实验室发现的分子最终成为药房里药物的情况非常稀少。

不过我认为医药行业的很大一部分创新来源于学术界，然后这些创新转移到生物技术公司。如果生物技术公司成功的话，大药厂会来获取研发许可。这似乎是现在的研发模式，大药厂已经进化成为药物开发机构，而早期的创新来源于学术界，因为那里是新生物学发现的源泉。

药明康德：作为成功将科学研究转化成为生物技术公司的过来人，您在这个过程中遇到的挑战是什么？

Joseph Ready博士：获得资金一直都是一个问题，我认为早期项目面临着两重挑战：1.对不确定性很强的研究的投资兴趣不高，在获得投资之前，人们经常会说“这肯定不会成功的”，“没人这么做过”，或者“它虽然创新性很强，但是成功的可能性很低”。2.一旦你表明成功了，接下来的评语是“它已经成功了，那么创新性在那里？”。对“意外”成功的后续投入热情仍然不高。

药明康德：每天鼓舞您投入工作的动力是什么？

Joseph Ready博士：我觉得是解决问题带来的喜悦。显然，我们的工作在未来可能带来的医疗影响非常重要。但是，在每天的工作中，发现一个新的化学反应，找到一种有趣的方法完成分子合成，或者发现一个更好的化合物都能给我带来发现的快乐。对我来说，解决每一个问题的过程和理解化学影响生物学的每一步都是鼓舞我工作的动力。

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