降解无可成药性靶点，PROTAC距离新药研发圣杯还有多远？ | 专访

▎药明康德/报道

编者按：自成立以来，Arvinas就吸引了医药行业的大量目光。乐观的人们相信，这家生物技术公司有望解决新药研发的一大难题：无可成药性。对于传统的小分子药物而言，它们的作用机理无外乎结合靶点蛋白，调节它们的功能。但这样的药物有着种种局限，无法作用于所有的蛋白靶点。

Arvinas带来的PROTAC（proteolysis targeting chimera）平台则有望一举解决这一难题。PROTAC是一种特殊的蛋白降解技术。它虽然也是一种小分子药物，却有着截然不同的作用机理——它能召集细胞内的E3酶，给目标蛋白打上一个标签，让其能被细胞自身的蛋白降解系统所降解。这能有效规避传统小分子药物的短板，有着巨大的应用潜力。也正是因为如此，Arvinas广受医药行业看好。今年4月，它获得了5500万美元的C轮融资，并于今年9月顺利完成IPO，登陆纳斯达克市场。此外，这家公司也与辉瑞和基因泰克等知名药企达成了研发合作。

这家炙手可热的生物技术公司创立背后有着怎样的故事？它的未来研发方向又是如何？最近，我们与Arvinas总裁兼首席执行官John Houston博士进行了一次长谈，听他分享了Arvinas迈入临床阶段，挑战新药研发“圣杯”的历程。

药明康德：Houston博士您好，最近来自Arvinas的好消息不断，我们也再次祝贺Arvinas完成IPO，登陆纳斯达克！您能为我们在中国的读者介绍一下这家公司吗？

John Houston博士：感谢药明康德的专访。今年是“忙并快乐着”的一年，我们也很高兴能够获得资本的助力，进一步推进我们的管线。

可能许多读者朋友们已经知道，Arvinas的创新疗法基于PROTAC平台，这是一种蛋白降解平台，来自耶鲁大学Craig Crews教授实验室的工作。他的课题组在过去15年里专注于研究蛋白稳态，想要搞清细胞如何清理正常蛋白和发生突变、失去正常功能的蛋白。在研究蛋白降解与癌症之间的关系时，Crews博士对“选择性控制蛋白降解”这个想法产生了兴趣，这催生了PROTAC技术。简单来讲，这种技术使用的是小分子药物，它的一头能靶向目标蛋白，另一头能让E3连接酶与目标蛋白接触，促进它降解。通过这种方法，Crews博士能成功降解特定的蛋白质。

▲PROTAC平台的作用机理（图片来源：Arvinas官方网站）

PROTAC技术的成功下，Arvinas于2013年正式成立。尽管这一平台所针对的疾病非常广泛，但我们最初将注意力集中在了癌症上，并寻找能降解特定致病蛋白的小分子药物。过去的5年时间里，Arvinas在推进平台发展上取得了令人欣喜的进步。目前，我们的两个领先项目已经准备进入临床阶段。此外，我们也开始关注其他疾病领域，寻找应用PROTAC技术的机遇。

药明康德：您能为我们介绍一下这两个即将进入临床阶段的项目吗？

John Houston博士：它们一个是雄激素受体，一个是雌激素受体。分别治疗前列腺癌和乳腺癌。我们知道对于PROTAC平台上的小分子药物而言，只需要结合到目标蛋白的任意位置就可以了。哪怕是较弱的结合，都能将E3连接酶带到目标蛋白附近。从这个角度看，它有望针对那些“无可成药性”的靶点，也就是那些无法抑制其活性位点的蛋白质。这是PROTAC平台的潜力所在。

但我们也知道新药研发并不容易。如果要尝试一种全新的治疗机制，更是难上加难。Crews博士想到，也许这个技术也能用来降解由于过量表达而导致耐药性的突变蛋白。如果能降解这些蛋白，也许就能给患者们带来临床上的收益。而前列腺癌中的雄激素受体，以及乳腺癌中的雌激素受体，就属于这个范畴。

▲Arvinas在肿瘤学领域的研发管线（图片来源：Arvinas官方网站）

简单讲，在前列腺癌的耐药机制中，肿瘤要么产生过多的雄激素，要么让雄激素受体产生突变，要么增加相应基因的表达。面对这些耐药性，现有的抑制剂无法起到功效。而我们的蛋白降解技术不需要抑制受体的功能，只需要与E3连接酶结合，把它给“拽“到受体附近就可以了，因此它可能会带来不一样的预后效果。在临床前模型中，不管是过量产生雄激素，雄激素受体发生突变，还是过量表达雄激素受体，我们的疗法都能取得很出色的数据。如果这些临床前数据能够得到转化，我们就有望获得控制疾病耐药性的化合物。

乳腺癌则有所不同。目前，已经有一款叫做fulvestrant的药物能以不同的机制降解雌激素受体。但它不能口服给药，也只能降解肿瘤中大约一半的受体。在临床前的模型中，我们的药物相对其他的选择性雌激素受体降解药物，展现出了更好的数据。我们也期待它能满足乳腺癌治疗领域的重大未竟需求。

药明康德：期待这种强大的技术能在癌症治疗里取得成功。您也提到正在考虑将这一技术应用到其他疾病领域。在挑选疾病和靶点时，您有怎样的优先级考量？

John Houston博士：这是一个很好的问题。今年我们不断在审视自己的研发管线。在肿瘤学领域，我们的新疗法很有潜力。在针对雄激素受体和雌激素受体的疗法之外，我们接下来还会针对更多新的癌症靶点，其中不乏“无可成药性”的靶点。对于这部分管线来说，我们对未来感到振奋。

▲Arvinas在中枢神经系统疾病领域的研发管线（图片来源：Arvinas官方网站）

在肿瘤之外寻找靶点则更具挑战。我们正在专注神经科学领域。大概在2年前，我们做了一个看起来很“疯狂”的实验，往小鼠的大脑里直接注射PROTAC药物，看看它能否降解tau蛋白。我们的化学家和生物学家们表明，那些比传统小分子药物稍大一点的PROTAC药物能够穿透血脑屏障。而过去两年多的研究也带来了一系列相关的分子设计原则，让我们知道如何设计具有穿透性的PROTAC分子，从而能让我们以一个不同的角度参与神经科学领域的新药研发。目前我们已经透露了两个在研的靶点，分别是tau蛋白和α-突触核蛋白。之后，我们还有一系列新的靶点要公布。总体来说，神经科学领域会是我们在肿瘤学之外的第二大专注方向。

药明康德：从机理上看，PROTAC有着独特的优势。你不需抑制靶点的活性，而只需将其与药物分子连接，带到细胞的降解工厂就可以了。这类药物的研发流程很快吧？

John Houston博士：是的，我们能很快研发出能降解特定蛋白的分子。而且Crews博士的团队也发表了一些很吸引人的数据——只需要微摩尔水平的结合分子，就能生成纳摩尔水平的降解分子。这些分子的特性有望解决“无可成药性”的靶点。

药明康德：如果药物的分子结合能力较弱怎么办？您观察过“弱结合”分子的体内活性吗？

John Houston博士：截至目前，我们只观察过体外实验的数据，但我们计划很快推进到体内实验。但这个问题很有趣，因为我们的确观察到了预料外的PK/PD数据。和我们熟悉的酶一样，一个PROTAC药物分子能作用于多个目标分子，降解许多目标蛋白。所以我们认为在一个目标蛋白被降解之后，PROTAC分子会游离出来，靶向下一个目标蛋白。我们的一项研究表明，单次口服ARV-110后，肿瘤里的雄激素受体在接下来的7天内都显著减少。从血浆水平来看，PROTAC药物在一天内就消失了，但它的效果能持续多天，这实在令人印象深刻。

药明康德：通过这项技术，我们现在有了根本性的范式转换，因为有了许多不同的目标可供选择，不需要具有生物活性的配体就可以结合，而且配体也不需要根据靶点进行最佳调整，迭代速度更快。这使得整个过程得以更快进行。

John Houston博士：是的，事实正如您所说。因为实际上我们可以更快地进行优化，而且优化的是整个分子，而不仅仅是配体。根据优化的情况，人们确实可以看到PROTAC的不同功能。在过去的五年中，我们的研发项目在启动和先导化合物优化方面变得越来越快，因为我们已经对这一平台有了深入和全面的理解。

Arvinas能走到现在这个阶段，离不开药明康德等合作伙伴的帮助。我们的化学家设计了一系列PROTAC分子，发送给合作伙伴。药明康德有着出色的化学能力，为我们提供了高质量的化合物。除此之外，我们也在药明康德做了一些PK工作。这些合作在过去五年里可以说是富有成效。如果没有这种合作关系，我们就不会走到今天的位置。

药明康德：我们也很高兴为合作伙伴赋能。您认为这个技术平台的最大不同之处是什么？

John Houston博士：如前面所述，在雄激素受体和雌激素受体的病例中，我们可以解决因为受体表达增加，受体突变，抑或激素过度表达而出现的耐药性问题。而且我们的解决方案看起来比前列腺癌和乳腺癌的现有标准疗法更好。最引人注目的是，ARV-471与cdk4/6抑制剂的组合在ER+乳腺癌模型中，在靶点降解和相应肿瘤缩小方面都带来了非常显著的结果。

药明康德：在企业业务方面，您在未来有哪些目标？

John Houston博士：今年的主要重心都放在筹集资金上，具体包括从C轮融资到IPO的全部内容。我们现在需要真正推进研发管线。明年，在理想情况下，我们的雄激素受体项目将在第一季度进入临床，雌激素受体项目则计划在一年内进入临床。此外，我们希望在今年下半年雄激素受体项目能够产生一些临床数据，表明我们的在研药物能够产生一定疗效，特别在降低前列腺特异性抗原（PSA）方面。

这都是从纯粹的发现平台公司转变为实际临床公司的一些重要目标。而这一切都将在2019年发生。我还希望管线的其余部分能够有所进展，这样我们就可以拥有一条可以定期生成临床候选药物的管线。因此，2019年我们将确保这些项目获得充足的资源，并且在肿瘤学领域的项目能够获得持续进展。

我们正在建立神经科学团队。我已经招募了一位神经科学团队的负责人，来共同完成团队组建。我们将在神经科学项目中特别推进两个靶点——tau蛋白和突触核蛋白。最后一部分将是我们可能想要进军其他领域，我们将在这一年中做出决定。

在我们的前列腺癌主打项目中，我们有信心将这款产品一直推进到产品上市。在其它领域，由于疾病的复杂性，也由于多药物组合研究的必须性，自主推动产品上市可能会遇到更多困难。显然，从最高效开发药物的角度来说，我们对寻求合作伙伴持开放态度。

药明康德：您如何描述Arvinas在药物发现领域所处的位置？

John Houston博士：我们处于下一波革新的边缘。下一波革新绝对会来自小型生物技术公司，这将是激动人心的一幕。我想您过去曾在RNAi和CRISPR身上看到过创新的浪潮，而我认为蛋白质降解将成为下一波浪潮。

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