救救米拉：研发历时仅1年，个体化疗法为罕见病女孩带来生机

▎药明康德编译整理 (来源：STAT)

当6岁的米拉（Mila）最喜欢的电影《冰雪奇缘》正在播放的时候，她的父亲突然把一张报纸挡在她眼前，可是小米拉一动不动，还在聚精会神地“听”着电影。那时，米拉的父母终于意识到女儿已经完全失明了。他们聪明外向的女儿出了严重的问题。

米拉患上的是Batten病（Batten disease），这是一种非常罕见的遗传性神经退行性疾病。对所有确诊的儿童来说，预后从来都是令人心碎的：Batten病往往是致命的。但是米拉的父母，朱莉娅（Julia）和阿列克（Alec）现在看到了一丝希望。感谢科学家、监管机构以及米拉的家庭做出的共同努力，以前所未有的速度开发的一款在研疗法或许可以阻止米拉的疾病进展。

药物研发通常需要数年的时间才能进入临床试验阶段，然而米拉从确诊到开始接受治疗却只花了一年多的时间。这是针对一个患者快速开发精准疗法的绝佳概念验证。这款疗法的设计只针对米拉一个人独特的基因变异，是否还有更多的儿童也具有这种变异还是未知。“从某种角度来说，这一疗法达到的效果更像是进行了一次骨髓移植手术，而不像是仅仅接受药物治疗。”波士顿儿童医院的神经内科教授Timothy Yu博士说。是他将米拉的疗法从概念变为了现实。

▲波士顿儿童医院神经内科教授Timothy Yu博士（图片来源：波士顿儿童医院官网）

米拉接受这一独特疗法已经9个月了，她的父母和主治医师们仍然满怀希望。“Batten病是一种残酷的疾病，米拉在开始治疗之前已经失去了很多，”朱莉娅说：“但是现在看来，她的疾病进展已经完全停止了。”

米拉原本是个学什么都很快的孩子。她在两岁半的时候就会滑雪，喜欢骑自行车和徒步旅行，而且话匣子一打开就没完没了。但是当她长到3岁时，朱莉娅开始察觉到女儿身上一些细微的变化，这让她十分担心。首先，米拉的脚尖开始向内弯曲。4岁的时候，运动协调能力一直非常棒的米拉居然开始变得笨手笨脚。等到5岁时，症状开始变得更加明显。最初大家都猜测可能是自闭症，但是朱莉娅觉得健谈好动的女儿退化得如此快速，问题肯定不在这里。最终，米拉的失明使得家人立刻开始寻医就诊。

在咨询了一位又一位神经学家后，米拉接受了临床基因测试，结果显示她患上的是由于基因变异导致的Batten病，她的症状也与该病相对应。至此，米拉于2016年终于获得确诊。“当我得到确诊消息的时候，我甚至感到高兴与解脱，”茱莉娅说：“这听起来可能不可思议，但这证明我的感觉是正确的，我们终于知道了她的病到底是什么。”

然而与此同时，这一确诊也给家人带来了愁云惨雾。Batten病是一种特殊的致命疾病，它是溶酶体贮积疾病（lysosomal storage disorders）的一种。由于基因缺陷导致重要的新陈代谢酶的缺失，这一缺失会使大脑中蛋白质及脂质的积累，进而产生退化性疾病。

▲Batten病类型（图片来源：Batten Disease Support and Research Association）

Batten病有十多种不同分支，由不同的基因编码错误导致。根据茱莉娅的描述，这种疾病似乎涵盖了帕金森病、失智症和癫痫的症状，除此之外还要再加上失明。FDA去年批准了一款酶替代疗法Brineura，用于治疗Batten病的其中一个亚型——由CLN2基因变异导致的Batten病。但米拉患的因CLN7基因变异导致的疾病还没有任何疗法选择。

茱莉娅说：“当我刚开始去了解Batten病时，我看到了许多图片，包括显示出一个空空如也的大脑的MRIs，需要用升降机上下床的孩子们，而他们病发前明明还可以笑着跑跳打闹，正常去学校上课。”女儿可怕的预后给了她开展研究和社会行动的决心。茱莉娅开创了自己的慈善事业“米拉的奇迹基金会——阻止Batten病”，她通过自己的广告及市场营销背景进行宣传，吸引社会的注意，并为推动研究发展募集捐款。通过GoFundMe网站及其他渠道，茱莉娅共筹到了约300万美元的捐款，用于为女儿所属的Batten病分支开发基因疗法。同时，她还通过人际关系，最终找到了有望为女儿改变生存几率的医生，在波士顿儿童医院专攻儿科遗传学的神经内科教授Yu博士。

据米拉的父母所所知，米拉的一份致病CLN7基因来自于父亲。但他们还是想要为女儿做一次完整的分子诊断，想要知道米拉从母亲那里获得了什么样的基因。Batten病作为隐性遗传性疾病，只有在得到两份致病基因后才会显示症状。如果想要为米拉进行基因疗法，必须先完全了解她的疾病情况。因此，茱莉娅于2017年1月在Facebook上发布了消息，希望能找到一个可以尽快为米拉进行全基因组测序并找到缺陷的专家。她的消息被Facebook上的“医生母亲”组转发，并通过更多的人传递开来，直到Yu博士看到了那条消息。Yu博士很快与茱莉娅获得联系，并提出可以为米拉在波士顿儿童医院进行全基因组测序。一个月后，Yu博士终于找到了另一个Batten病致病基因，并由此构思出一个计划。

米拉从母亲那里遗传到的变异基因给了Yu博士启示，那是一段被称作反转录转座子的大约2000个碱基大小的片段，从基因组的其他地方转移到CLN7基因内，并插入其中，导致这段基因编码的蛋白缩短，从而无法起到正常作用。但除此之外，原本的DNA编码并未受到影响，只是生成蛋白的过程受到了反转录转座子的阻碍，若能排除阻碍，这个基因可以继续生产米拉身体所需要的酶。

当时，FDA刚刚批准了一款名为Spinraza的新疗法，治疗脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA），并且能够显著改善儿童患者的运动能力。这一疗法通过与变异DNA转录形成的RNA相结合，改变RNA的剪接过程，从而使原本的RNA片段正常产生功能性酶。该药也被称为反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）药物，而其作用机制正是治疗米拉的疾病所需要的。如果Yu博士可以由此开发出一种针对她的变异基因的药物，米拉的治疗将不再是梦想。

Yu博士向米拉的父母提出了这个设想，并开始寻找合适的方法来合成这一特有的寡核苷酸药物。在浏览了几乎所有Spinraza相关的研发报告，并找出导致米拉基因表达异常的详细原因的同时，Yu博士和米拉的父母也尽了最大努力和FDA及其他可能帮助这一疗法成真的人进行联系。Yu博士说：“这恐怕是我经历过时间最紧迫的药物研发过程，而这一切都是为了尽早给米拉带来有效的药物。”

经过所有人的努力，这款药物于当年的8月问世了，并立即由科学家在米拉的细胞培养模型中进行了测试。除此之外，Yu博士也组建了一个包括十几位科学家在内的专门小组来进行该药的生产、毒理学测试及后期试验，这其中包括了波士顿儿童医院的试验性治疗小组，以及其他熟悉Spinraza的神经学、遗传学以及麻醉学专家。

Yu博士的团队飞速通过了监管障碍，得益于FDA的同情用药通道（compassionate use pathway），这个仅有一位患者参加的临床试验终于在那年冬天被批准。而这款药物的名字被贴心地取作“milasen”。

然而在十一月，就在药物正在进行测试的同时，米拉的病情变得更糟了。她在过去的几个月内虽然一直经受癫痫的折磨，但从未出现过像这样一天发作30多次的可怕情况。在她走路的时候，腿突然就不听使唤，或者在吃东西的时候突然噎住，即使那是已经是碾成泥的食物。一开始米拉还觉得这些“失误”搞笑，但反复出现后，她的笑容也消失了。

因此，尽管milasen仅在动物模型中做过有限的评估，并且疗效还是未知，米拉的家庭依然决定尽快开展临床试验，只为让米拉不再每日每夜地受疼痛折磨。对此，茱莉娅说：“我们当时别无他法，只有这一条路可以走。”

米拉从今年一月开始每三个月接受一次milasen静脉输液。在对米拉可接受的剂量进行观察后，Yu博士小心翼翼地逐渐为她加大剂量。

治疗似乎起到了作用。茱莉娅说：“我看到了许多症状好转的迹象，对其他人来说可能微不可查，但对我来说这些迹象已经非常明显了。”之前，米拉每天都会出现高达30次癫痫，每次持续两分钟，而现在已经降到了每天5-12次，并且每次仅有几秒钟。

“Batten病的一大特征就是癫痫会越来越严重，”Yu博士说：“但米拉的癫痫症状反而开始减轻了。”确实，米拉不再无故瘫倒了，她已经可以直直地坐起，四肢也不再出现痉挛。最重要的是，米拉的神智更清醒了，在别人和她讲话时，她可以专注地听着，并在觉得好笑时自然地笑出来。

茱莉娅说：“她回来了，此时此刻，她活在当下了。”

但对于Yu博士来说，治疗仍旧还处于早期阶段，他和他的团队无时无刻不在关注着米拉的疾病进展。然而，由于受到疾病影响的细胞都在大脑中，检测药物疗效的工作非常艰巨。

米拉的基因变异是如此罕见，milasen很可能不会对其他Batten病儿童患者产生作用，但该药仍有几率为基因组中具有相同反转录转座子的患者带来帮助。因此，Yu博士及其团队对500个完整基因组进行了细心地检测，想要找到相似的反转录转座子，但至今为止还没有任何发现。即便如此，Yu博士的团队和茱莉娅仍希望该药的发展可以有朝一日帮助患有相似疾病的儿童患者们。

“目前我们依然不知道该药应该往何处发展，”茱莉娅说：“但我希望可以通过米拉的故事开创先河，为其他患有各种不同疾病的儿童患者们带来希望。只要一步一步坚持走下去，总是会有希望的。”

然而，开发了Spinraza的Ionis Pharmaceuticals公司的转化医学主任Tamar Grossman博士并没有这样乐观。在近日举办的美国人类遗传学协会（ASHG）大会中，Grossman博士在一次公共演讲中提到，milasen如此快速的研发过程是很难被复制的。“该项目的独特之处是它是针对只有一个患者的一种疾病，这是极为罕见的案例，”Grossman博士说：“当患者数超过1时，FDA就会要求开展安慰剂对照试验，以及自然历史试验，跟踪记录可能产生疾病的易感人群。虽然很抱歉说这种泄气话，但药物的研发过程是不可能一蹴而就的。”

除此之外，研发药物的经费也是一个很大的问题。虽然Yu博士拒绝透露米拉的治疗开销，但经费确实是来自于Batten病基金会、波士顿儿童医院以及Yu博士自己的研究经费等多方支持。

茱莉娅称米拉可以获得治疗确实是吉星高照——一个患病的女孩，一个积极寻医就诊的家庭，恰好遇到一位能力高强的医生，并且获得了各方的资助——才使得这个女孩获得了深入的治疗。值得一提的是，Spinraza恰好在此前获得了批准，为Yu博士及其团队及时提供了启发和参考。

“这毫无疑问是不可思议的，并且具有启发性，但我们也确实需要考虑到其背景条件的天时地利人和，”德州大学健康科学中心教授、18号染色体异常注册研究协会的创始人兼总裁Jannine DeMars Cody博士说：“这是无数父母、科学家共同努力了近30年才换来的绝佳机会。”

题图来自pixabay

参考资料：

[1] Saving Mila: How a tailor-made therapy, developed in a flash, may have halted a young girl’s rare disease. Retrieved November 5, 2018, from https://www.statnews.com/2018/10/22/a-tailor-made-therapy-may-have-halted-a-rare-disease/

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