重新布局新药研发 | 药明康德全球论坛实录
▎药明康德/报道
创新是医疗体系的核心。药明康德联席首席执行官胡正国先生对话来自杨森制药、基因泰克、丹娜-法伯癌症研究所、以及Medicxi Life Sciences VC的多名行业领袖，从多个角度，畅谈全球顶尖创新公司与机构如何提高新药研发的互通性、生产力、以及研发效率，为患者提供更好的药物。
Innovation is at the core of the healthcare system. In this panel, some of our industry’s top leaders brought together diverse and fresh perspectives on new ways to enhance connectivity, productivity, and efficiency in delivering better medicines for patients.
主持人
胡正国先生，药明康德联席首席执行官
嘉宾：
Mathai Mammen博士，杨森制药全球研发负责人
Mike Varney博士，基因泰克研究与早期开发负责人
Laurie Glimcher博士，丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官
Moncef Slaoui博士，Medicxi Life Sciences VC合伙人
胡正国先生：2018年是生物医药行业创造历史的一年。我想先请每位嘉宾谈谈您回顾2018时的感想。对于59种新药获得FDA批准的成就，您为此感到自豪么？还是觉得从行业层面来说我们还需要改进？
Mike Varney博士：是的，我为此感到自豪。无论是从罗氏（Roche）和基因泰克（Genentech）公司的角度，还是从行业角度来看都是如此。我认为很重要的一点是美国FDA角色的转变。他们改变了与药物研发公司接触和互动的方式，积极帮助公司跨越在监管过程中遇到的障碍。我认为这种转变非常积极。我希望它能够延伸到肿瘤学和艾滋病以外的其他治疗领域。所以我对59这个数字感到非常鼓舞，让我们继续提高这个数字，并且继续推动FDA成为行业的促进者。
▲基因泰克研究与早期开发执行副总裁Mike Varney博士
Mathai Mammen博士：我对于整个行业的表现非常满意。很重要的一点是，我们不应该以药物上市的数量，而应该以药物对大众医疗健康的整体影响来衡量自己的表现。刚才幻灯片中也展示了为了获得这些新药批准而开展的临床试验次数，以及投资金额。从这个角度来说，我认为我们还有很长的路要走。
Laurie Glimcher博士：我也认为2018年是表现优异的一年，59种获批新药中，17种与癌症相关。Scott Gottlieb博士（FDA现任局长）最近的声明令我感到鼓舞，他表示将重组FDA，建立一个特殊小组专门帮助药物研发，并从事评估精准医药的试验，获取并分析患者反应数据方面的一些工作。我认为Scott Gottlieb博士做得非常好，这些FDA的举措将帮助我们迈向更好的未来。2018年获批药物的成绩斐然，不仅仅是因为新药数量达到新高，而且新药代表的研究质量也非常高。不仅出现了新的治疗模式，在小分子药物方面有些新药具有全新的化学结构。
Mancef Slaoui博士: 我认为2018年批准的药物是过去多年在科学和药物研发方面的积累带来的硕果。这对未来说是一个好兆头。在医药行业，将一个新想法或新技术转化为获批药物往往需要很长的时间。因此，我们现在看到的可能是一个新浪潮的开始，显然FDA的发展和变化正在加速这一愿景的实现。但同时，我认为这也带来了一个挑战——药物研发体系中出现了大量的重复投资。我们看到的这些是获得批准的药物。而在已经开展的25万个临床试验中，针对相同的靶标的其他药物有多少？它们的命运会怎么样？
胡正国先生：值得一提的是，2018年获批新药中有很多是针对特定生物标志物驱动的疾病。现在的医药行业，是否更偏好带有特定生物标志物的疾病，或是基因突变驱动的肿瘤？
Mike Varney博士：我想您谈的可能与（药物审批）体系中的激励措施有关。确实，在罕见病、孤儿病以及肿瘤学等领域，已经有不少激励新药研发的措施。因此从这个角度来说，行业中的大部分工作都集中在这些治疗领域不足为奇。
Laurie Glimcher博士：癌症是最受关注的领域之一，不仅仅是癌症基因组学和CAR-T细胞疗法，整个癌症免疫疗法的表现都非常出色。15年前，谁会预测到我们能够成功地用免疫疗法治疗癌症？然而，需要记住的重要一点是，免疫疗法现在只能治疗20％的患者，而且只有8-9种肿瘤对免疫疗法敏感，因此我们在癌症基因组学和癌症免疫治疗方面都有很长的路要走。现在有点令人担心的是，许多医药公司都在关注同样的方向，比如检查点抑制剂。我们将来可能有30多个抗PD-1药物，我认为这是一个巨大的浪费。正如主持人提到的，我们必须探索其他疾病领域，我认为探索这些领域的最好途径是通过在学术界和小型生物技术公司开展的研究。
▲丹娜-法伯癌症研究所总裁兼首席执行官Laurie Glimcher博士
胡正国先生：最近丹娜-法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）和Deerfield创立了一个蛋白质降解研究所。您可以跟我们分享一下为什么与Deerfield合作，在蛋白质降解领域寻找突破性疗法吗？
Laurie Glimcher博士：Deerfield有一种非常独特的方法来资助科学和学术机构，他们对潜在的结果，以及基于结果给与研发机构回报的态度很慷慨。我相信对重要新靶标的新发现都将在学术界发生，但这些发现只能被推进到有限的研发阶段。在丹娜-法伯，我们可以有多种方式来显著降低这些科研项目在随后药物研发阶段失败的风险，因为我们有很多临床前遗传模型，我们有使用人体组织培养的离体类器官（organoid）系统，有很多新技术可以帮助预测哪些患者会对药物有反应，需要进行多少临床试验。因此，在丹娜-法伯，我们可以增加新药研发的成功率。我们有望把业内十分之一的研发成功率提高到四分之一。
然而，学术医疗中心面临巨大的威胁：我们的医疗报销额下降了；我们从政府得到的资金不足；但我们有很多杰出的研究人员，有许多研发项目需要支持。
Deerfield认识到这一点，他们将在基础科学研究和转化科学方面提供支持。Deerfield将提供高达8000万美元的资金，支持蛋白质降解领域的一系列项目。蛋白质降解技术有望解决许多被认为是“不可成药”的靶标，无论它们是转录因子，还是难以与小分子药物结合的蛋白。蛋白质降解技术能够以指数形式扩展能够成药的靶标数量。丹娜-法伯和耶鲁大学一直是开发蛋白质降解技术的两大学术研究机构。
Deerfield同时认识到他们必须与学术界分享收益。所以我们拥有50％的股权。如果我们想要新药数量真正获得指数形式的增长，就意味着要有新的靶标。医药公司必须与学术机构合作，同时必须为它们的出色发现工作提供回报。我认为，学术机构和私营企业之间的结合，是我们的患者最想看到的结合。
胡正国先生：非常感谢Glimcher博士分享的学术界与投资界的合作。我想问一下Mammen博士和Varney博士，您所在的大型药企，如何提高研发生产力，发现更多靶标和新药？能跟我们分享一下这方面的想法吗？
Mathai Mammen博士：如果你是一个非常积极主动的人，有很清晰的想法，而且愿意冒一定风险，你可以在不同的机构中都进行药物研发工作。我为所有勇于尝试的人鼓掌，因为新药研发非常艰难。我认为，对于大型医药公司来说，不能太依赖某一个模型。我们必须在所有药物的研发中都具有创造力。至少在我们公司，我们接纳所有的想法，如果它恰好来自公司内部实验室，我们会采用它；如果它来自学术机构博士后的研究，也很棒；如果碰巧来自一家生物技术公司，那也非常好。
只要我们能够帮助推动这些研发项目，将药物带给患者，那就很棒。所以这真是一种不带偏见的方法，我们会在尽可能多的地方“埋下种子”，在我们认为拥有确实洞见的领域加强实力，通过共同努力，我们就会收获好的新药。
▲杨森制药全球研发负责人Mathai Mammen博士
Mike Varney博士：我想补充一点，我们认为，学术界对医疗保健系统来说绝对是不可分割的核心部分。因此，我们有一个非常活跃的合作项目，我们有大量的学术合作，我们的博士后项目中目前包含了120名博士后。这些博士后从事基础科学研究，这个项目让我们在科学方面始终和学术界保持联系，了解基础研究的进展。这样做有助于发现新靶标。我们不在意新靶标是被谁发现的，重要的是它们能够为患者带来益处。新靶标可能来自许多地方，学术界就是其中之一。
胡正国先生：Slaoui博士，您之前管理过一家大型医药公司，现在专注投资新兴的生物技术公司。在您看来，风投公司投资的初创公司成功的最重要因素是什么？比如灵活性，创造力，还是其它因素？
Mancef Slaoui博士：首先我要说的是，作为一个药物研发的生态系统，我们拥有许多不同参与者，它们之间的合作是产生新药的关键。
然而，我们肯定需要在生态体系内的参与者之间重新平衡回报的分配。学术界以及通常源于学术界的生物技术公司在早期药物发现阶段正在发挥越来越大的作用。值得一提的是，2018年批准的21种新药是在小型公司中得到发现、开发并且最终上市。
我认为，在过去的18个月中，在我从研发机构主管转向风险投资的过程中，发现最大的差异之一实际上是对失败代价的关注。以前作为研发机构主管时，我年度预算的60％到65％，大约几十亿美元，可能在每年第一天刚开始时就花掉了。因为无论你有没有发现新药，研发的基础设施都有着非常高的固定成本。接下来还有一些正在进行的临床试验，这些试验将在第一天结束之前再占去预算的10％或15％。到最后，你真的掌握的只有10％左右的预算，你可以灵活使用的就是这么一小部分。
在风险投资领域，我先说两件事。首先，绝大多数的投资资金会分配给产品项目，而不是基础设施或机构，这种方式提供了非常高的投资灵活性。其次，非常重要的是，由于你没有那些固定资产，没有这些复杂的机器，你对项目是否继续进行的判断会更准确。以我现在的经验，我想是出于这两个原因，小公司失败的代价远低于任何大型机构。
胡正国先生：总体而言，医药行业的研发成功率仍未得到显著提升。每个进入1期临床的药物可能只有10％的机会获得最终批准。但是，有些特定类型的疗法可能有相当高的成功率。比如治疗由单基因突变导致疾病的基因疗法。当我们需要进行新靶点研究，发现新药时，请各位嘉宾分享一下，你们所在机构的新药研发策略是如何制定的？是关注疾病通路，还是基于生物机制的靶点验证，如何确保在研靶标与疾病之间的高度相关性，从而确保疗法形式无论是小分子、大分子，还是细胞或基因疗法，都能提高研发成功的机率？
Mike Varney博士：我想说生物学洞见是一个很重要的驱动因素。有更多的洞见，就会选择更好的靶标。比如，在一家生物学研究做得不好的公司，它可能有针对三个不同靶标的研发项目，需要在这三个项目上平分资源；而在一家生物学做得好的公司，它只有针对一个靶标的研发项目，它可以把同样的资源都投入到这一个项目中来。生物学洞见是一个关键，可以帮助选择正确的靶标，并理解该靶标与疾病之间的关系，进而了解调节靶标与调节疾病之间的关系。当然，开展基础生物学研究并投入时间是非常重要的。我们通常采取研究信号通路的方法，对疗法的分子类型保持开放的态度。因此，我们寻找信号通路与疾病之间的关联，并通过这种研究最终找到治疗靶标。
Laurie Glimcher博士：我认为这一点非常重要。这就是为什么我们需要学术医疗中心。有80％发布在科学期刊上的学术研究结果，在转交给生物技术或医药公司时无法得到重复验证。因此，生物技术和医药公司在与学术机构合作时，需要与有能力进行广泛验证的机构保持合作。所有的信号通路都需要得到验证和澄清，不仅需要在体外系统中进行验证，还需要在一系列遗传模型中进行验证。
在丹娜-法伯，我们有"first-in-class"的药物化学部门，这就是为什么Deerfield想与我们合作，与我们的化学家合作。我们能够针对靶标设计工具化合物，并在临床前模型中进行测试。这就是为什么我说像丹娜-法伯这样拥有所有药物研发需要的关键因素的地方，成功的可能性会更高。我们必须能够预测候选药物的效果。在未来，我们还要能够预测应该让患者服用什么药物，应该做哪些临床试验，来降低临床试验的成本。
Mathai Mammen博士：医药行业的能力之一是我们可以找到预示疾病的信号。肿瘤学在这一方面处于领先地位。正如Mike所说，如果你基于信号通路来开展研发，你可能发现这条信号通路与一些人群中的不良症状相关，但是这些不良症状目前没有一个疾病的名称。只有医药行业与学术界进行合作，我们才能真正朝着这个方向进行研发，从而治疗这些患者的症状。如我之前所说的，我们不应该用药物获批的数量来衡量自己成功与否。我们应该看一下它们对人类健康带来的整体影响。30％缓解率的药物获批没什么不好，但也意味着还有大量治疗需求没有被满足。我们应该致力于找到能够对100%的患者产生优异疗效的药物。这需要我们将生物学的信号通路和特定疾病表现联系起来，通过生物标志物和其它特征，划出全新的疾病边界，并针对它们开发出靶向疗法。
Laurie Glimcher博士：艾滋病从致命疾病变为了一种可控的疾病，现在，通过组合疗法，一个20岁的年轻人在感染HIV后仍然可以拥有正常的预期寿命。对癌症来说，组合疗法也是提高疗效或者患者缓解率的答案之一。如果想要将患者对药物的缓解率增加到30%或40%，你必须找到导致患者对药物缺乏响应的其他病理机制，而这需要大量的数据分析。
我们在丹娜-法伯进行的工作之一就是，接诊患者时就进行组织活检，这些组织中不仅有肿瘤细胞，也有很多具有高度免疫抑制作用的先天性和适应性免疫细胞。我们对肿瘤和肿瘤微环境中的细胞进行全外显子组测序，积累了大量肿瘤基因组数据。借助机器学习，我们可以综合分析这些基因组数据和病理学、放射学和生物标志物数据，并将这些数据与患者的电子病例中的症状描述相关联。现在我们正在积累五方面的大数据。我相信，五年后，基于这些大数据，我们在患者第一次就诊时就能够预测出最合适的药物组合疗法。我们已经有了这些技术，已经有了AI，有可能做到这一点。因为我们不能浪费癌症患者宝贵的时间，去尝试不合适的药物。
胡正国先生：这恰好也与听众事先提交的一个问题相关。他的问题是：先进技术，尤其是AI和机器学习，对你们成功的潜在影响是什么？它们是否有助于提高新药发现的效率和可预测性？
▲专题讨论主持，药明康德联席首席执行官胡正国先生
Mathai Mammen博士：我想我们都在努力思考这个问题。AI在药物研发和医疗健康的不同阶段的应用都会不一样。例如，在使用数据分析方面，很多团队都在思考，能否通过对电子病例中患者每天使用的处方药数据进行分析，找到那些本应进入临床试验但实际却没有被纳入的患者。这些患者可以作为临床试验中接受在研治疗患者的对照组。这个概念称为”同期合成对照“（concurrent synthetic control），它可以将真实世界中的患者变为临床试验中的对照组。
但这不是个简单的事。临床试验中招募的患者可能跟真实世界中的患者特征不同，在真实世界中，患者可能会存在服用药物的依从性问题。所以，使用”同期合成对照“手段生成的对照组，有时候可能不是临床试验中治疗组的合适对照。我们需要考虑数据分析可能出现的系统上的偏差。然而，我对此保持乐观，我相信我们绝对有可能通过先进技术，通过利用真实世界的证据来更好地进行临床试验，但我们需要认识到这一技术可能面对的挑战。
Mike Varney博士：我想从早期药物发现阶段的角度来谈谈我的想法，我认为现在AI在药物发现方面的地位有点像20世纪80年代后期基于结构的药物设计手段。从某种意义上说，这是一种未经证实的技术，但是理论上我们觉得是可行的。如今，基于结构的药物设计已经在很多地方使用，而且成为了一种标准药物设计工具。现在基于AI的药物发现需要的是结构化的数据库。在医药行业中，很多机构拥有这样的数据库，特别是小分子化合物领域。这也将是最早应用AI的领域。事实上，这种趋势已经开始发生了。
对此，我也有一些担忧。我最担心的就是AI系统本身带有的内在偏差，因为AI是基于人们提供给它的数据来工作的。如果你想开发一个和已有药物相似的分子，那么AI是个很棒的工具，你可以训练AI学习很多已有的分子结构，并寻找相似的新分子。也许这会带来一些发现，但从科学的角度而言，并不是最令人振奋。就像亚马逊公司的例子，他们通过AI来整理简历，而AI找来的也都是和现有员工相似的简历。因此，如果你想有一些新的发现，你需要更好地构建或使用AI。
此外，如何让AI具有创新能力也是一个问题。 AI并不会主动思考，而是基于人们输入的有价值的信息来做判断。因此，只有当人们自身具备了前瞻能力，AI才能在药物发现方面真正发挥作用，而不至于成为一个只会合成类似分子的“AI化学家”。事实上，对于很多化学家而言，跳出既往经验来寻找全新的分子也是充满挑战的，AI如何摆脱经验带来的“枷锁”，真正创新，才是最值得关注的。
Laurie Glimcher博士：在病理学或放射学方面，AI的作用会很不一样。通常在病理学领域，我们提供给机器的是大量的病理照片，它们已经与确定的诊断相关。人脑很难像机器那样同时识别出病理学图片中的多种图像特征，而机器可能可以通过发现一些看似”随机“的图像细节来预测患者是否会对特定的药物或放射疗法有反应。在放射学成像领域，MRI或CT扫描中呈现的一些特点，同样能够预示患者的治疗反应。但是我们需要能够建立放射学图像特征与患者预后反应之间的联系，如果人们无法找到其中的关联，这些信息就毫无价值。AI在大量训练后基本能够做到这一点，这是AI在短期内可以实现的目标。
Mike Varney博士：我们已经训练AI进行了数百万张病理学组织切片的学习，这正是我们应用AI的第一步，也证明了AI可以用来识别医学影像。AI也可以在临床试验设计上发挥功用，例如如何选择试验中心，如何招募患者，患者有哪些特征？这些都可以让AI来学习。我同意你们的大部分观点，但由于AI固有的一些问题，它在药物发现中的应用确实更困难一些，还需要更多时间。
Mathai Mammen博士：我认为机器学习可以为我们指出获得洞见应该努力的方向。一个很好的例子是谷歌加速科学团队（Google Accelerated Science）在糖尿病眼部疾病方面的工作。他们让AI学习了大量的图像数据，并能够清晰地识别出四种不同类型的糖尿病性黄斑水肿。这很奇怪，因为肉眼看来，这些黄斑水肿没有区别，而且这四种类型与水肿的严重程度无关。这一发现可以激励研究人员去进一步分析这四种类型黄斑水肿患者的其它特征，启动研发机制找出导致四种类型黄斑水肿的潜在原因。从这一角度来看，AI有助于洞见的产生，从而帮助发现有效的药物。
Laurie Glimcher博士：很精彩的案例。这让我想到了另一个问题，我们在临床前动物模型中，治愈了很多患有癌症的小鼠，而这些药物在人体中却没有效果。怎样弥补临床前动物模型和1期临床之前的差距？我想这需要一套完全人源化的体外系统，它能够忠实反映药物在人体内的作用情况。
对于癌症新药开发，可能这更容易做到，我们可以通过肿瘤制造类器官，但这还不够，因为还缺乏对肿瘤微环境的模拟。因此，你需要用含有免疫细胞的血管来补充这些类器官，比如上皮细胞，纤维细胞，免疫细胞，肿瘤细胞和内皮细胞等等，从而得到一个完整的肿瘤。如果能够为每个患者都搭建这样一个体外系统，我们就可以更好地在体外尝试各种药物组合，这有助于我们了解哪些药物值得进入临床试验。
Mancef Slaoui博士：这些讨论让我想起这么个问题，那就是什么才算创新？是在已知的领域继续深度挖掘，还是拓展全新的方向？当然，这两点都很重要。
除了癌症，我们还需要解决其他很多疾病，这些疾病可能不是人们关注的焦点。我希望把奖励制度与此联系起来。
我们如何鼓励人们投入时间精力？我曾经举过这样一个例子，我观察过加入足球队的小孩子。第一年，球队里的22名球员都想要得分，所有人都围着足球转。然而随着球队的发展，22个球员中每个人都可以承担不同的角色，发挥不同的作用，带来更多价值。与之类似，在医药行业中，我们需要在不同环节都充分配置资源，以提高研发效率。
对于那些显然有希望成功的领域，在一开始就容易获得巨大的支持。但在我们涉足未深的领域，更需要行业和生态系统的资金来推动其发展。例如，免疫疗法的研究发展了30-40年，直到近些年才有药物获得成功。我们需要对其它疾病领域持之以恒地进行人力和物力资源上的投入，建立对这些领域进行药物研发的激励和回报机制。这也是帮助患者，让新药创新更有效率，更有影响力的一种方式。
▲Medicxi Life Sciences VC合伙人Moncef Slaoui博士
Laurie Glimcher博士：阿兹海默病就是一个很好的例子。相比之下，美国国立卫生研究院（NIH）在艾滋病上投入了更多资金。虽然艾滋病也是重要的公共卫生问题，但我们每5个人中，就有2个会在85岁时患上阿兹海默病，而相关的诊疗会耗费大量资金。到了2040年，这一疾病带来的经济负担甚至可能让医保系统崩溃。
因此，我们必须加快推动疾病诊疗的发展。很多药物的临床试验都失败了，我们需要更多基础科研来弄清楚失败的原因。医药行业必须支持基础科研，没有基础科学的研究，转化科学就失去了根基。
Mancef Slaoui博士：另一个问题是，因为阿兹海默病的进展非常缓慢，当出现临床症状时，疾病进程已经发生了90%，已经失去了很多诊治和改善的空间。绝大多数人相信这是问题所在，而解决这一点，可能需要人们提前二三十年服药，显然，目前这很难实现。那些检测能够预测疾病发展的生物标志物的研究可能会带来可行的解决方案，值得被投资支持。
NIH及其咨询委员会花了大量的工作来推动这方面的大型队列研究，希望寻找预测疾病的生物标志物或预测因子。还有很多情况相似的疾病研究，我们现在的投入可能在15年，20年后会大大提高新药研发效率，我们必须坚持这些投入。
Mike Varney博士：我们正在进行一项名为“哥伦比亚”的研究，在这项研究中，哥伦比亚的一个社区的居民由于携带一种基因突变，大约会在40多岁患上阿兹海默病。我们提前5年对他们进行治疗，希望能够看到提前治疗的疗效。对于阿兹海默病来说，这是一个很棘手的问题，如果你想在疾病症状呈现之前进行干预的话，你可能需要进行一个长达10多年的试验，才只能确定你想要研究的机制是否真正与疾病相关。虽然这些因为基因突变患上阿兹海默病的患者跟普通阿兹海默病患者之间可能还有一定差异，但是他们提供给我们一个理想的患者群，能够在疾病发生5年之前对疾病进展进行干预。
Mancef Slaoui博士：我也可以分享一个案例。我在药物研发领域的前15年专注于疫苗研发，乙肝疫苗是第一个开发并获批的重组疫苗。当时的一个重要问题是，在短期研究中，疫苗可以防止乙肝病毒感染的发生，但在多年后这会对肝细胞癌的发病率产生影响吗？这是一个开放性的问题。
重要的是，疫苗获得批准，而且对于这一问题进行了长达十多年的研究。研究结果证明，疫苗的保护作用非常强，可以预防95%的人群发展为肝细胞癌，尤其是在西非和亚洲。虽然并没有什么因素可以加速这一研究的过程，但正是良好的监管环境和激励措施，允许一款具有短期治疗效益的干预措施上市，并鼓励对它的长期效益的验证研究。
Mathai Mammen博士：我完全同意。你的话让我想起医药产业以前也解决过类似的问题，需要预防一些在几十年之后才会显现的疾病症状。例如，高血压或高胆固醇可能在几十年后增加主要不良心血管事件发生的风险。而解决这一问题的方法是允许使用一种科学界和医药行业验证过的生物标志物作为替代终点来批准新疗法。然后医药产业可以在药物获批之后继续完成相关研究。因此，乐观来看，针对阿兹海默病生物标志物的疗法也有希望获批。
Laurie Glimcher博士：在癌症领域，疫苗的影响力会更大。我们已经有几种针对黑素瘤的治疗性疫苗，但我们都更希望看到我们的后代接种癌症疫苗的那一天。我们可以从遗传性癌症开始尝试。比如Li-Fraumeni综合症的患者，或者携带p53或者其它致癌基因突变的人群更容易患上癌症。研发预防性癌症疫苗的获益不需要太长的时间就能够进行评估。
胡正国先生：感谢所有嘉宾分享的真知灼见，再次感谢你们的到来。