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▎药明康德/报道

创新不易。新锐公司要如何挑战难以研发的靶点？如何驾驭颠覆性的技术？如何采纳全新的应用模式？多名新锐公司的首席执行官与资深投资人一道，分享了他们关于这些问题的观点，并介绍了他们心目中，足以改变未来的方向。

From tough targets to disruptive technologies to new modalities, this panel of startup CEOs and investors explained their bold moves, and what will shape 2019 and beyond.

主持人：

Michael Gilman博士，Arrakis Therapeutics总裁兼首席执行官 

嘉宾：

Bob Hariri博士，Celularity创始人、总裁兼首席执行官

Sander Slootweg先生，Forbion执行合伙人

John Evans先生，Beam Therapeutics首席执行官及ARCH Venture Partners投资合伙人

Andy Schwab先生，5AM Ventures执行合伙人

Michael Gilman博士：在生命科学领域，我们正在将新的生物学和新的治疗方式转化为对患者真正有益的治疗。今天的议题就是一起探索，在过去几年，全球药物的发现和开发环境发生了怎样的变化？2019年我们可以做些什么？未来5~10年，我们又该如何向前推进？参与这个议题讨论的有2位投资人和2位首席执行官。首先我想请每位嘉宾做个自我介绍，并告诉大家您在2019年对什么感到最为兴奋？

Sander Slootweg先生：我是Forbion的执行合伙人。Forbion是一家欧洲的生命科学投资公司，自2006年以来一直致力于这一领域的投资。我们感受到，生命科学领域在过去几年取得了很大发展，行业的创新正在不断加速。 

我们是基因疗法领域的早期投资者，这类疗法现在正在快速成为一种主流治疗模式。我们很兴奋这一领域的早期研究现在能够开花结果。我们投资组合中的基因疗法公司的产品都非常接近上市。我们还投资了一家开发口服基因疗法的公司，它能够让肠道细胞生产药用蛋白，治疗肠道疾病和其它疾病类型。展望未来，我认为，如同基因疗法一样，其它创新的治疗方式也会在不久的将来走向成熟。 

▲Forbion执行合伙人Sander Slootweg先生

Bob Hariri博士：大家好，我是Celularity公司的首席执行官。Celularity是一家专注于开发细胞疗法和再生疗法的公司，最近刚从新基（Celgene）公司中分离出来。目前的核心项目是癌症免疫疗法。我最初创立公司的目的是研究产后胎盘，因为我相信这是为新兴的细胞疗法领域寻找高质量、可靠、可扩展、低成本干细胞最好的来源。多年来，我们已经从胎盘中生成广泛而且功能强大的干细胞和祖细胞，这些细胞可以生成身体中所有分化细胞类型。此外，它们还可以用作免疫疗法的生物源材料。

今天，我们使用胎盘器官的一些独特免疫生物学特性，使其成为大自然的专业同种异体移植物，这意味着可以将任何供体的胎盘细胞放入任何受体体内，且无需配型。此外，胎盘的免疫特性可以高度防范癌症和传染病。我们目前正在使用一种从胎盘中获得的独特天然杀伤细胞，在治疗癌症方面进行临床研究。我们很高兴看到干细胞领域从最初聚焦于再生疗法转变为开始聚焦于免疫学领域，尤其是在CAR-T细胞疗法方面的研究。

Andy Schwab先生：大家好，我是5AM Ventures的创始人和执行合伙人之一。我们在2002年成立，致力于投资早期公司。在过去的十几年中，我们已经投资了大约75家公司，并筹集了约15亿美元的基金。我认为这是生物医药行业的一段好时光，从风险投资的角度回顾过去15年，我们发现原先觉得”疯狂“的想法现在都成为了现实。现在细胞疗法已经被证明是有效的；处方数字疗法（Prescription Digital Therapeutics）也已经被FDA批准；小分子领域的各种新靶点都能够成药。我认为，现在是一个任何创业者都可以提出想法的时代，如果在5年前，我们会说：这个想法太疯狂了。但在2019年，作为早期阶段的风险投资人，我觉得再疯狂的想法都有实现的可能。这就是这个行业所处的时代，令人兴奋。 

John Evans先生：大家好，我是Beam Therapeutics的首席执行官，也是ARCH Venture Partners的合伙人。最令我兴奋的是看到科学技术的加速进步，我们似乎跨过了一个坎，迎来了科技的大爆发。Beam是开发下一代基因编辑技术的公司。我们使用CRISPR技术，但以一种不同寻常的方式，我们的系统可以在基因内进行单碱基编辑。我们认为，点突变是驱动疾病的最重要遗传变化之一，我们有能力直接针对那一个点突变进行修改，使基因功能恢复正常。这种单碱基编辑能力曾被认为是科幻小说。今天，我们公司已经有50多人，10个正在研发的项目，我们期待尽快将其中一些项目推进至临床期。 

▲Beam Therapeutics首席执行官John Evans先生

Michael Gilman博士：我的一家公司正在尝试开发靶向RNA的小分子抑制剂。很多投资人认为我们的想法很疯狂，有一半的投资者说我们疯了，而另一半说我们很勇敢，但也很疯狂。由于很多蛋白质具有不可成药性，使用小分子药物来抑制编码这些蛋白质的mRNA的转译是解决这一问题的一个创新方法。对我来说，这个领域具有激动人心的前景。 

与我有关系的另一家公司处于细胞疗法领域。细胞已存在数百万年，能够捕获活细胞制成药物，这个想法具有非常令人兴奋的前景。

首先，我们来聊聊新的治疗模式。在过去的12~18个月，我们已经看到了首款获批的细胞疗法，首款获批的基因疗法以及首款获批的RNAi药物。反义寡核苷酸药物（ASO）已经存在了一段时间，我们也已经看到非常强大的ASO药物的新给药途径。这都非常棒！所以，我接下来的一个问题是，这其中哪些新的治疗方式将获得持续发展？您预见未来10-15年后，哪些治疗方式能够成为主流治疗方式，和小分子、生物制剂并肩？

John Evans先生：我认为这是我们所处的生命科学领域的第三次发展浪潮。小分子疗法已经存在100年了，抗体和生物制剂已经有30多年历史，而这些领域（基因疗法，细胞疗法）我们刚刚踏入。对我来说，所有这些都是我们对基因组学见解的自然延伸。展望未来，我不认为其中的任何一种治疗方式会消失，不过在特定疾病领域，选择压力可能会让某些治疗方式胜出，比如如果使用基因疗法可以让某些疾病一劳永逸地被治愈，那它可能会成为治疗这些疾病的首选。 

Andy Schwab先生：是的，我非常同意Evans先生的观点。我们谈到很多正在努力解决的难题。我们先用小分子药物解决那些简单的问题。而现在还未解决的疾病都十分复杂，我们必须用新的工具来解决这些问题。基因疗法的第一次临床试验发生在1989年，我们花了25年时间才让基因疗法获得FDA批准。既然我们花费了这么长时间才取得了成果，自然对这些技术今后产生的持续影响有信心。我觉得这些新治疗方式都会有与其匹配的疾病领域，让它们能够在治疗疾病方面发挥作用。

Bob Hariri博士：工程化免疫细胞疗法已经FDA获批，以高度特异的方式靶向肿瘤，这显然是癌症治疗的重大突破。然而，这些疗法的生产流程、可扩展性和成本在今天受到了挑战。患者提供自己的细胞，针对特定的靶点进行设计，这需要时间。在某些情况下，在诊断后30到45天，才能再次回输给患者。当所有治疗都完成，相关成本接近100万美元。这种治疗模式从经济学角度上讲是不可持续的。然而，这种方法的巨大疗效证明了这些早期疗法的价值。

Apple的前首席执行官经常谈到，企业的长期成功在很大程度上取决于如何在早期对业务扩展进行部署。细胞疗法面临的挑战在于维持产品效力的同时，如何提高生产规模和控制成本，让它能够被更多患者使用。这些挑战不需要最初研发CAR-T疗法的科学家们来解决，而需要细胞疗法的生产制造商来解决。这需要从其它领域汲取专家，例如工程师，数字技术专家，让我们可以提供更快速、成本更低、更可靠的细胞疗法。我认为，这是该领域存在的巨大机遇之一。

Michael Gilman博士：这似乎会是一个”需求引发发明“的完美案例。CAR-T疗法在患者中的出色的表现让业界大吃一惊，现在整个行业需要弄清楚如何制造这些产品，对吧？

▲Arrakis Therapeutics总裁兼首席执行官Michael Gilman博士

Bob Hariri博士：CAR-T产品的出色疗效显然是导致它们获得快速批准，并且多家进行临床试验的医疗中心迅速采用这种疗法的原因。目前在制造细胞疗法工艺上面的研究出现了大爆发，这些研究需要解决两个主要问题。首先，我们需要找到大批量生产同种异体产品的方法。这种生产方式可能与很多传统药物的生产方式相似。这种方法将非常依赖于原料的来源，控制了原料的来源就可以控制原料成本。如果可以提供制造方面的改进，例如自动化等技术，则可以更快、更便宜地生产产品。需要解决的另一个问题是以稳定的方式保存细胞疗法，这样就可以在有治疗需求的时候及时供应产品。如果没有这些突破，细胞疗法可能会走器官移植的道路——一种已经成熟的技术，但是应用范围很有限。 

Michael Gilman博士：Sander，您如何权衡新治疗模式的未来？15-20年后，哪些治疗方式可能成为主流？

Sander Slootweg先生：我非常赞同Hariri博士的观点。最终，一个广泛使用的疗法需要拥有良好的制造和运送解决方案来控制它的成本。我们在开发体外基因疗法时遇到了跟CAR-T细胞疗法类似的扩大化生产方面的问题。这些问题都需要得到解决。体内基因治疗想要成为一种主要的新治疗类别的话，也需要解决诸如致突变性、病毒载体、制造能力等问题。我认为这些方面最终对降低成本非常重要。一旦产品成本下降到比如类似抗体的价格，那当然是可行的。那么，除了罕见病，我们还可以着手治疗更多的主要疾病，如代谢疾病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等。我认为可以接受已经证明具有长期持续疗效的基因疗法。当然，还需要能够重新进行治疗，因为基因治疗的疗效不会持续一生。我认为如果其他疗法可以将成本降到合理的水平，那么也会有很广泛的应用。 

Michael Gilman博士：为什么2018年我们突然看到所有这些新疗法出现？当然，有些疗法的出现是科学研究自然进程的结果，然而除此之外，生态系统中的哪些其它因素发生了变化？比如监管环境，投资者的风险偏好，创新型公司可以从更多渠道获得资金。

Andy Schwab先生：对生物行业的风险投资者来说，过去5年的成功源于优秀的临床数据。让你看到第一个CAR-T疗法，第一个基因疗法获批时，它的作用不但是创造价值，也创造了一个相信的理由。

我认为这是关键，因为我们看到过成功，所以我们勇于冒险。这两天的会议我们听到很多人希望尽早投资一个项目，愿意冒着更大的风险来寻求更多的创新。这是因为我们取得过成功。我认为因为现在我们有如此大量的优秀数据，这让我们相信行业环境已经与过去完全不同。 

▲5AM Ventures执行合伙人Andy Schwab先生

Sander Slootweg先生：我认为创新不是一个线性过程。每个新治疗模式都可能遇到挫折，而这些挫折可能导致资本的退出。但在学术界，人们会试图找到这些问题的原因，并提出解决方案。当解决方案出现后，投资者还会回来。我认为知识是呈指数式增长的，而且不但在学术界，越来越多的医药公司也正在将这些数据共享，让更多的人们可以利用这些数据进行创新。成功孕育成功，我们在进入一个成功与更多资金投入的良性循环。

Michael Gilman博士：我曾经说过我是生物学的忠实信徒，如果你问我什么生物学技术对人类医学产生了最大的影响？我认为毫无疑问是免疫学，第一批新药问世后，肿瘤免疫学的研究已经有10年突飞猛进的进展。你如果问我下一个能开发新药的生物学领域是什么？我觉得是神经系统方面的研究。我对在座的嘉宾的问题是，你对这一领域的看法是什么？

Bob Hariri博士：未来我们有希望完成从被动治疗到主动预防的转变，比如通过安全性高的技术手段了解一个人的生育能力，或检测疾病患病的风险，比如阿兹海默病。我投资了一家公司，这家公司开发了一种非常独特的技术，利用基因组学和成像技术来评估疾病发生的风险，评估结果可以支持主动预防类的小分子药物、细胞治疗或者生物制剂使用，在疾病发生前就能够很好的控制病情。我们都知道，像阿兹海默病这类疾病，最好的治疗方法是阻止疾病的进程，因此这项技术是我非常看好的。

▲Celularity创始人、总裁兼首席执行官Bob Hariri博士

Michael Gilman博士：我们刚刚谈论了神经类疾病的治疗，但是我们却很少有在心理疾病方面的深入研发。心理疾病本质也是化学因素导致的，应该是可以在神经层面有所进展的。为什么会发生这种现象？

Sander Slootweg先生：我们可以简单地理解心理疾病是由于大脑内相关物质无法取得平衡，但是一些特定的疗法对不同的患者有不同的效果，因为患者之间存在差异性。目前尚难以完全理解这些心理疾病的生物特征。

Bob Hariri博士：一个很有趣的现象是，现在很多进行细胞疗法的机构，都以解决老龄化相关问题为主，比如退行性关节疾病。这些疗法与免疫系统也紧密相关，我认为神经、精神病理学需要借鉴这些新型的基因疗法、细胞疗法，寻求更好地治疗方案。

John Evans先生：对于解决这些问题来说，可能还差一个推动力。比如说镰状细胞贫血症是一个经常受到污名化的疾病，针对这个疾病的临床试验开展也面临诸多挑战。但是越来越多的人在关注这种病，我们也正在接近治愈这种疾病的方法。如果人们能看到解决这个问题的希望，哪怕只是一点微光，也能极大地改变人们的看法。我认为对心理疾病的治疗也是一样，我们尚欠缺解决这一问题的推动力。

Michael Gilman博士：我们收到了很多与人工智能相关的问题，Schwab先生，你现在正在从事数字医疗产品的工作，是否可以为我们简单地介绍一下？

Andy Schwab先生：我们正在进行对阿片类药物使用障碍相关疗法的探索，通过联合使用丁丙诺啡（buprenorphine）和一个手机应用来治疗阿片类药物使用障碍。我认为移动设备是目前最普遍存在的电子设备，用移动设备来联合治疗各类疾病大有可为。移动设备可以提供很多有用的数据信息，人们日常对于手机的依赖让使用手机辅助治疗精神类疾病有巨大的潜力。当然，移动设备在其他疾病治疗领域也有很大的潜力。

John Evans先生：Beam也是一个利用计算机生物学的例子。这是一个很新兴的领域，同时我们也在Beam平台上进一步孵化新的产品并不断更新。通过CRISPR技术和宏基因组学，可以检测百万量级的细菌基因测序数据，从中发现新的Cas蛋白酶，这能够给与CRISPR基因编辑技术新的能力。计算机生物学在结晶学和结构生物学上的应用也都十分神奇，是科技的不断发展把这些看似不同的领域结合起来，并互相借鉴共同进步。这对医疗健康行业未来的发展至关重要。

Michael Gilman博士：感谢各位到访嘉宾对今天话题的洞见，我受益匪浅，谢谢！