治疗阿兹海默病，不针对β淀粉样蛋白，我们还能怎么做？| 专访

▎药明康德/报道

编者按：对神经退行性疾病的治疗和护理给社会带来极大的负担，而阿兹海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一。目前的疗法只能暂时缓解症状，而且很多疗法在临床试验的不同阶段折戟沉沙。在AD疗法开发领域，我们是否需要尝试新的思路？

一个健康的人类大脑包含着上百亿个神经元，这些细胞利用电信号和化学信号处理和传递信息。而像AD这样的神经疾病会损坏这些信号交流，从而导致细胞功能丧失和死亡。位于西雅图的M3 Biotechnology（M3 Bio）在尝试一条不同的研发策略，力图恢复大脑中丢失的神经连接并且构建新的神经连接。M3 Bio公司总裁和首席执行官Leen Kawas博士认为对这一疾病的更深入了解给予了她的公司开发一种独特疗法的机遇。

Kawas博士是生物科技领域冉冉升起的一颗新星，由于她领导M3 Bio公司的出色表现，她赢得了多个奖项和表彰，其中包括华盛顿商业协会2016年年度企业家，Life Science Leader 40 under 40（2017），EY成功女性企业家。她同时被西雅图杂志列为西雅图最具影响力人士之一。

近日，药明康德在阿兹海默病行业专访系列中，与Kawas博士一起探讨了开发治疗阿兹海默病疗法的挑战。她也分享了M3 Bio公司”不走寻常路“的创新药物开发策略。

药明康德：Kawas博士您好，非常高兴有机会和您进行对话。阿兹海默病的原因是什么？它是由遗传因素还是环境因素导致的？还是综合两者影响的结果？

Leen Kawas博士：AD是一种严重的进行性神经退行性疾病，它的起因很复杂，遗传和环境因素可能单独导致疾病，也可能是致病的综合原因。遗传因素对一小部分患者来说是主要原因，但是它很可能只是增加疾病的风险，而不是致病的直接原因。其它与疾病相关的因素包括氧化应激、炎症、神经递质乙酰胆碱的丢失、胶质细胞增生（gliosis）、以及Tau蛋白和β淀粉样蛋白的异常蛋白病理。

我们需要更好地了解与AD相关的所有因素，才能更好地治疗这一疾病。而且，导致AD症状的潜在机制是神经退行性病变。在M3 Bio公司，我们试图用一种独特的疗法来靶向神经退行性病变的过程，它具有与众不同的机制。

药明康德：您提到M3 Bio公司使用了一种独特的策略来治疗AD，可以介绍一下这种独特策略么？

Leen Kawas博士：M3 Bio的目标是通过聚焦于再生过程，逆转疾病的症状，并可能永久地改变疾病进程。M3 Bio的候选药物用了与其他在研药物完全不同的作用机制。

传统候选药物的靶标是经典的蛋白病理，例如β淀粉样蛋白。它是一个很热门的靶标，因为在AD大脑中存在β淀粉样蛋白的沉积。然而，随着人们了解到多种因素可能与疾病病理相关，他们现在开始将目光放在淀粉样蛋白以外的机制上。我们的研发策略力图激活关键性大脑神经营养因子，它们可以恢复丢失的神经连接，或者产生新的神经连接，这可能永久改变疾病的进程。

很多其它公司专注于AD的β淀粉样蛋白假说并且基于这一理论进行药物开发。不过我们认为，过于专注于淀粉样蛋白作为靶点可能是这些公司还未成功的原因。因为在患者确诊时，这些蛋白的水平通常不会再变化，所以它们可能不是导致疾病继续恶化的主要机制。过去多年在AD药物研发方面的失败给予我们对疾病的更多理解。我们认为我们的主打小分子候选药物NDX-1017能够解决神经退行性病变过程的潜在机制，从而改善大脑神经细胞之间的连接。对神经退行性病变的专注是我们与其它公司在策略上的不同之处。

▲M3 Bio研发管线（图片来源：M3 Bio官网）

编者注解：NDX-1017是一种口服，可穿越血脑屏障的小分子化合物。它能够以高亲和力与肝细胞生长因子（HGF）相结合，促进HGF的二聚化并且激活HGF受体c-Met。这使c-Met受体在HGF水平低于阈值的情况下就可以被激活。HGF在临床前实验中可以刺激大脑海马回区域神经元的树突棘生成和突触生成。这一信号通路因此成为治疗AD的新兴靶标。

▲NDX-1017调节的HGF/c-MET信号通路（图片来源：参考资料[3]）

药明康德：在过去5年里，AD的药物研发有什么发展？有哪些重要的科学突破？

Leen Kawas博士： 主要的突破在于临床试验的设计和使用生物标志物来预测疾病和疾病阶段。由阿兹海默病神经影像计划（Alzheimer’s Durg Neuroimaging Initiative）发现的影像学生物标志物和对这些标志物的集中研究带来了非常重大的突破。这些影像学手段帮助我们更好地理解疾病进展的基础，并且帮助发现新的致病机制，让研究人员可以更好地治疗疾病。

除了在临床试验和生物标志物方面的突破以外，在监管环境方面也有重大改变，美国FDA认识到AD给全世界带来的负担的严重性，将致力于快速严谨地推动AD疗法的开发。如今AD得到了像癌症一样的关注，业界认识到很多因素导致神经退行性病变和AD，它们无法用直接针对一个因素的疗法解决。基于对这一疾病病理学的更深入的理解，很多以前被忽视的因素现在被作为创新药物靶标重新接受评估。

图片来源：123RF

药明康德：治疗AD面临的最大挑战是什么？

Leen Kawas博士：我们需要“不走寻常路”来找到解决AD的办法。AD是一种复杂的异质性疾病。大多AD患者属于散发性AD。AD对不同患者群的影响也不同，在女性和男性的疾病表现和进展也不一样。这些现象表明可能有多种生物学因素在疾病中起作用。发现导致疾病的潜在原因是一个挑战，因为很可能有很多原因，我们无法通过针对单一的病理学过程来找到有效疗法。我们可能需要组合手段来治疗导致疾病的潜在因素。除了与疾病病理学相关的挑战以外，在临床试验设计上面也有很多挑战，包括临床试验的长度、复杂性，患者的注册、退出和依从性。

药明康德：面对这么多挑战，您认为AD的药物开发在未来5-10年里将会做出哪些改变？

Leen Kawas博士： AD药物开发领域在未来很可能专注于创新疗法和组合疗法。AD药物开发的历史并不令人满意。然而在未来5-10年里，随着对疾病的更多了解，以前未能成功的候选药物可能重新接受评估。它们可能适用于特定患者群，或者可以作为组合疗法的一部分。由于AD在不同疾病阶段的表现不同，而且有其它生物学因素的影响，对患者的选择和分类将会对历史候选药物的重新评估产生重要影响。今后的研发趋势将更重视个体化疗法，通过“量身定制”的疗法来解决每个患者独特的潜在病理机制。

这一领域已经向这个方向进步，不过目前的焦点在于发现新的药物靶标。例如，艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Sciences）最近发布了一项研究，构建整个人类大脑的基因图谱来发现可能影响大脑疾病的创新基因靶标。像这样的研究可以帮助产生独立、没有偏见的研究结果，从而帮助让药物研发更有目标性。有趣的是，M3 Bio公司的靶标在这项研究中被认为是与成人健康大脑的正常大脑功能相关的最重要基因之一。这意味着我们的首选靶标对大脑相关疾病可能非常重要。

药明康德：我们能够治愈AD么？我们需要什么样的科学进展才能够找到治愈性疗法？

Leen Kawas博士：“治愈”是个很远大的目标。我觉得理解这一疾病的主要潜在病理学机制是很有可能的，这最终将会带来治愈性疗法。然而，我认为以永久改变疾病进程为目标开发疗法更为现实。

相关阅读：阿兹海默病研发报告：146次失败后，我们还能保持乐观吗？

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参考资料：

[1] M3 Biotechnology Charts its Own Unique Course in the Fight Against Alzheimer’s. Retrieved January 21, 2019, from，http://wxpress.wuxiapptec.com/m3-biotechnology-charts-its-own-unique-course-in-the-fight-against-alzheimers-2/

[2] M3 Biotechnology. Retrieved January 21, 2019, from https://m3bio.com/

[3] Wright and Harding, (2016). Small Molecule AngIV-based Analogs to Treat Alzheimers Disease. International Journal of Drug Development and Research, retrieved January 21, 2019, from http://www.ijddr.in/drug-development/small-molecule-angivbased-analogs-to-treat-alzheimers-disease.php?aid=9486

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