何大一教授：抗艾“接力跑” | 药明康德健康产业论坛速递
▎药明康德/报道
一个人，一个灵感，一场奋斗，有时就足以改变历史。何大一教授就是这样一位先驱。
艾滋病是对人类威胁最严重的疾病之一。20世纪80年代早期，由于缺乏有效治疗药物，感染HIV即意味着被宣告死亡。1996年后，何大一教授团队带来的鸡尾酒疗法成为标准疗法，让疾病控制成为可能，大多数HIV感染者的预期寿命能够达到和普通人相似的水平。何大一教授也因此曾被《时代》杂志被评为1996年“年度人物”。
30年来，何大一教授一直从事艾滋病治疗药物的研发工作，并参与创立了中裕新药（TaiMed Biologics）和纽约RenBio两家生物医药公司。作为一名广受尊敬的科学家，何大一教授无论是在艾滋病的基础科学、临床研究，还是将创新药物推向临床应用、造福患者方面，都富有经验与洞见。2019药明康德健康产业论坛上，他与千余位业界伙伴分享了产研合作对于艾滋病新药研发的推动作用。
全新机制抗逆转录病毒疗法获批上市
目前，全世界有2000万患者正在接受抗逆转录病毒药物治疗。在美国，有近30款抗HIV的小分子药物已经获批上市或正在研发之中。但对于多重耐药的患者而言，仍然急需创新药物来进一步治疗。
作用于CD4受体的单克隆抗体ibalizumab（Trogarzo）就是这样一种具有全新作用机制的抗逆转录病毒疗法。T细胞表面的CD4是HIV感染靶细胞时的主要受体，通过结合CD4受体的第二结构域，ibalizumab可以在HIV暴露后阻断病毒侵入的过程。
这款药物最初由渤健公司（Biogen）开发的小鼠单抗，并由后被基因泰克（Genentech）收购的Tanox进行了人源化工作，中裕新药引进ibalizumab后完成了对其安全性和有效性的验证。然而，新药开发几经转手，加之当时中裕新药还是规模不大的初创公司，独自推进产品上市仍然需要面临诸多挑战。
2012年，与药明生物的合作为ibalizumab的临床后期开发难题带来了答案。药明生物协助中裕新药进行ibalizumab的生产，并且双方共同为其获得美国FDA批准上市这一目标而努力。六年后，ibalizumab作为中裕新药的第一个产品成功获批进入美国市场，用于治疗现有多种疗法均无法起效的成人艾滋病病毒（HIV）感染者。这也是首例在中国生产、并得到美国FDA批准进入美国市场的无菌生物制剂。
Ibalizumab是美国FDA批准用于治疗艾滋病的首个单抗产品，用于治疗传染性疾病的第二款单抗产品，曾先后获得美国FDA颁发的突破性疗法认定、优先审评资格、快速通道资格、以及孤儿药资格。目前，这款药物在欧洲的上市审批正在进行中。何大一教授指出，中裕新药与药明生物的合作让更多患者从中受益。
升级版“双特异性抗体”，产业界赋能科学转化
尽管ibalizumab取得了成功，艾滋病领域的其他方面也取得了长足的进展，但目前我们还难以找到有效的HIV疫苗。HIV的预防依赖于对大众的疾病教育和行为改变。对于高危个体，暴露前预防性治疗（PreP）可以通过药物来抑制HIV的传播。长效药物可以每隔几个月才给药一次，有利于提高依从性。
因此，何大一教授的团队多年来还致力于双特异性广谱中和抗体的研究。
他们研发的双特异性抗体10E8.2/iMab由两部分组成：其中一个部分名为10E8.2，是一种能与HIV病毒包膜结合的抗体；另一个部分就是ibalizumab（简称iMab）。这两部分的结合，使得抗病毒能力更强，抗病毒株谱更广。
体内实验显示，10E8.2/iMab可以显著降低HIV感染的小鼠模型中的病毒负荷。但何大一教授指出，10E8.2/iMab的缺点在于其表面存在疏水残基，造成稳定性不够。
研究团队继续开发了名为10E8.4/iMab的双特异性抗体。10E8.4/iMab抗体表面消除了一些疏水残基，稳定性得到了改善。同时，这种抗体的抗病毒能力和广谱性也进一步加强了。
在多方支持下，何大一教授团队与药明生物展开合作，进一步开发双特异性抗体。这时，又出现了新问题。
在利用基因工程生成产品时，只有大约三分之二是想要的产品，其余都是不想要的副产品；另外，产率也很低。
研究团队想了两个办法来解决这一问题。一是筛选更多的克隆，另一方面是采用智能筛选的方法。双管齐下，研究团队终于成功地找到了一个10E8.4/iMab克隆，最终纯度达到99%以上，副产品极少，产率也很令人满意。
根据何大一教授介绍，10E8.4/iMab的新药临床试验申报（IND）于2018年11月完成，预计2019年4月将开始临床研究。
何大一教授认为，10E8.4/iMab的开发过程是产研结合以推动科学转化的典范。他表示：“正是学术界和产业界在新药研究和生产方面的合作，使得这款候选药物的研发不断得到推进，直至临床阶段。我们对这样的携手合作非常感激。”
产研携手，回答免疫学基本问题
在免疫学领域，有一个重要的基本问题一直没有得到回答：在抗感染方面，抗体的Fab段和Fc段分别发挥了多少作用？
比如，对于抗癌单抗而言，Fab段决定了抗原结合的特异性，但对癌细胞的杀伤作用是由Fc段介导的；在风湿疾病的治疗中，Fab段又可以起到消除细胞因子的作用，TNF-α单抗的Fc段对于抗炎作用就不是必须的；而在作用于病毒时，Fab段会中和病毒颗粒，同时由Fc段介导对感染细胞的杀伤作用。显然，两者都非常重要，但它们的相对效力呢？
何大一教授的团队设计了一个巧妙的实验。他们对抗体进行改造，消除了Fc段的抗感染效能，再与Fc段功能正常野生型抗体进行对比，就有希望获得答案！在人源化小鼠的实验中，研究团队通过计算得出，Fc段大约贡献了四分之一至三分之一的抗感染效果。
但这个数字还需要在非嵌合的、正常的大型动物中进一步验证。这就带来了另一个问题，这需要更大量的抗体，而这远远超出了学术实验室的合成规模。再一次，何大一教授选择与产业界合作，药明生物的协助为实验室提供了足够的抗体，让研究得以推进。通过恒河猴试验，研究团队确定了Fc段可以带来约30%的抗感染效果。
何大一教授分享的这些精彩科学案例，正如新药研究过程中的“接力跑”。无论是实验室中的基础研究，还是临床开发阶段，产业界与学术界的合作都不断推进了一个又一个创新药物的研发进程，为数千万患者带来新的希望。
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