速递 | 显著提高肺功能，囊性纤维化疗法新药达到3期终点

▎药明康德/报道

日前，Vertex Pharmaceuticals公司宣布，该公司的VX-445与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法在治疗囊性纤维化（CF）的两项3期临床试验中达到主要主要终点，显著改善患者肺功能。此前，Vertex公司开发的VX-659与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法已经在3期试验中取得积极结果。Vertex计划在2019年晚些时候选择VX-659或VX-445三联治疗方案递交监管申请。

CF是由于编码囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的基因发生突变，导致CFTR蛋白缺失或功能缺陷引起的遗传病。CFTR基因中有约2000个已知的突变。CFTR蛋白的功能缺陷或缺失导致许多器官细胞中盐和水的流入和流出不均衡，在肺部会造成异常粘稠的粘液积聚，引起慢性肺部感染和进行性肺损伤，并最终导致死亡。

Vertex公司开发的VX-445是新一代CFTR蛋白矫正剂，它用于恢复携带F508del突变的CFTR蛋白的功能，从而改善CF患者的呼吸功能。Tezacaftor可以通过增加CFTR蛋白转运到细胞表面的水平来增强CFTR蛋白功能，而ivacaftor可以通过延长细胞表面CFTR蛋白的开放时间来提高缺陷型CFTR蛋白的功能。

▲CF由CFTR蛋白功能异常造成，影响细胞的水、氯离子平衡，最终导致肺部等多种器官功能障碍（图片来源：Vertex官网）

在第一项随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，VX-445与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法用于治疗携带一个F508del基因突变和一个功能最小化基因突变的患者。试验结果表明，在接受治疗4周以后，治疗组患者与接受安慰剂治疗的对照组相比，肺功能显著提高，表现为一秒用力呼气容积占预期值的百分比（ppFEV1）的平均绝对值与基线相比，改善了13.8%（p<0.001）。

在第二项3期临床试验中，携带两个F508del CFTR基因拷贝的CF患者接受了VX-445与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法，或者安慰剂与tezacaftor和ivacaftor构成的三联疗法的治疗。试验结果表明，将VX-445加入到tezacaftor和ivacaftor构成的治疗方案中，能够将ppFEV1的平均绝对值改善10%（p<0.001）。

“VX-659或VX-445构成的三联疗法在3期试验中都能够显著改善肺功能，为携带两个F508del 突变或一个F508del突变和一个功能最小化突变的患者提供临床益处，”Vertex公司首席医学官Reshma Kewalramani博士说：“我们期待在今年晚些时候为其中一个三联疗法递交全球监管申请，为这些患者群造福。”

参考资料：

[1] Two Phase 3 Studies of the Triple Combination of VX-445, Tezacaftor and Ivacaftor Met Primary Endpoint of Improvement in Lung Function (ppFEV1) in People with Cystic Fibrosis. Retrieved March 6, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190306005389/en/

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