超越淀粉样蛋白和tau蛋白，阿尔茨海默病临床开发进入多元化时代

▎药明康德/报道

全球目前有接近5000万阿尔茨海默病（AD）患者，而随着世界人口的老龄化，据估计AD患者的数目在2060年将几乎翻三倍，达到1.4亿。如果创新有效疗法能够将AD发病时间延缓5年，到2050年，它们可能将患者的数目和护理这些患者的社会负担降低40%。

然而，在AD药物研发的战场上，挫折远远多于成功。今年3月，渤健的抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体aducanumab在3期临床试验中因为疗效问题提前终止试验。在后期临床试验中，基于Aβ假说的治疗方法纷纷“折戟沉沙”，让业界人士也在不断反思。我们对AD致病机理的理解是否存在偏差？

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今日，阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation，ADDF）发布了2018年阿尔茨海默病临床试验报告（2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report）。从这款报告中我们看到了一个可喜的研发趋势：处于临床开发阶段的102种在研AD疗法中，大多数（74%）靶向Aβ和tau蛋白以外的创新靶点。超过半数的在研疗法处于2期临床试验中 （数据截至2018年10月3日）。今天药明康德的内容团队将与读者分享这一报告的精彩内容。

在研疗法的靶点趋向多元化

报告指出，目前有超过220个治疗AD的临床研究，包括102种改变疾病进程的潜在治疗方法。74%的潜在疗法聚焦于Aβ和tau蛋白以外的创新靶点。而其中的一个主要方向是与衰老生物学（aging biology）相关的多种靶点。

图片来源：参考资料[2]

我们知道对于大多数AD患者来说，年龄是患病的最大风险因子。因此，理解衰老的大脑为何更容易患上AD，以及将从衰老生物学中发现的科学洞见转化为创新疗法，将成为未来AD药物研发的重心之一。

今年年初在Neurology发表的一篇综述表明，衰老会导致炎症水平升高，自噬活动和清除错误折叠蛋白能力的下降，线粒体和新陈代谢障碍，神经突触丢失和功能失常，以及心血管障碍和表观遗传学变化等多种身体变化。针对这些导致大脑更为脆弱的变化，多项在研疗法已经进入临床开发阶段。

▲与衰老相关的变化对阿尔茨海默病和其它痴呆症的影响（图片来源：参考资料[3]）

在102种潜在疗法中，63%的疗法已经进入2期临床阶段，意味着这些疗法通过了最初的安全性检测，它们治疗AD的疗效正在接受检测。如上所述，针对与衰老相关的不同靶点的疗法在2期临床试验中占据了主要位置。其中，与神经保护（neuroprotection）和神经突触活性相关的疗法总共有35种，占所有处于2期临床阶段在研疗法的54%。

▲处于2期临床试验的在研疗法一览（图片来源：参考资料[2]）

学术机构/非营利组织和中小型生物科技公司在研发AD疗法方面做出了重大贡献。79%的2期临床试验和70%的3期临床试验由这些研发机构进行。

除了这102种潜在疗法以外，正在进行的临床试验还在检验15种减轻患者症状的在研疗法。AD患者除了认知能力下降以外，还可能出现失眠、抑郁、烦躁、情绪激动等精神症状。缓解这些症状对改善AD患者和护理人员的生活质量至关重要。

▲缓解AD患者行为症状的在研疗法（图片来源：参考资料[2]）

在患者出现AD症状之前进行干预，预防AD症状的出现也是防治AD的重要一环。有些人的家族史或者基因组信息等因素显示他们患上AD的风险升高。对于他们来说，提早干预可能降低发病风险。目前有14款预防性疗法处于临床试验阶段。

▲临床期AD预防性在研疗法（图片来源：参考资料[2]）

开发可靠生物标志物是助力新药研发的关键

报告特别强调了生物标志物在AD疗法研发中的重要性。随着在研疗法开始靶向Aβ和tau蛋白以外的创新靶点，我们更需要客观、精确、具有可重复性的生物标志物来衡量体内生理过程的变化。生物标志物的重要性已经在其它领域中得以证实。以心血管疾病为例，最常用的生物标志物是血检中的血清胆固醇水平。这一简易测试不但能够发现高风险患者，而且可以指导对疗法的选择，它的出现给心血管疾病的治疗带来革命性的变化。

过去，对AD的诊断通常使用在医生诊所进行的认知能力检测。然而这些检测不能完全确诊AD，因为认知能力下降是多种痴呆症的表现。而且，检测结果受到多种主观和客观因素的影响，导致结果变化很大。

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新一代的诊断手段与认知能力检测相结合，能够更准确地对患者进行诊断。它们包括使用PET扫描成像技术检测患者大脑中的Aβ沉积，以及使用脊椎穿刺收集脑脊液，并检测其中的Aβ和tau蛋白水平。

这些检测手段可以更准确和客观地监控患者体内生物标志物的变化，从而为评估在研疗法的效果提供重要信息。例如，如果在研疗法旨在降低Aβ水平，那么PET成像和脑脊液检测可能在早期临床试验中用于判断疗法是否生效，防止无效的疗法进入3期临床试验。它们同时可以用于筛选加入临床试验的患者，降低患者群的异质性，同时保证加入临床试验的患者最可能从疗法中获益。

然而，目前的创新诊断手段由于可及性和侵入性等原因得不到广泛的应用。而且，随着更多在研疗法靶向Aβ和tau蛋白以外的其它靶点，我们需要全新的生物标志物来检测像炎症、线粒体功能等生理过程的变化。

图片来源：参考资料[2]

阿尔茨海默病药物发现基金会在2018年，与微软创始人比尔·盖茨（Bill Gates）先生宣布和亚马逊（Amazon）创始人兼首席执行官杰夫·贝佐斯（Jeff Bezos）先生等人，联合建立了资助发现早期诊断AD方法的诊断加速器（diagnostic accelerator）研究基金。这一项目支持多种新一代早期诊断方法的开发，其中包括血检和使用数字科技开发的非侵入性诊断技术。

AD治疗的未来：个体化医疗

在癌症治疗领域，肿瘤学家可以基于患者携带的特定基因突变或者生物标志物来选择个体化疗法。报告指出，因为AD发病机制的复杂性，影响AD发病因素的多样性以及患者遗传背景的异质性，单一疗法可能无法有效治疗所有患者。个体化疗法的治疗策略能够让医生可以根据患者的特征来选择合适的疗法。例如，炎症生物标志物水平升高的患者可能更适用于接受降低大脑炎症的疗法，而出现大脑淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结但是没有异常炎症表现的患者可能需要使用其它类型的疗法。开发更精准的生物标志物是进行个体化疗法的前提。

展望未来，报告表示，随着我们对AD病理解的逐步深入和正确工具的开发，我们将能够更好地设计临床试验，将在研疗法更快地带给患者。在更多种疗法和生物标记物的带动下，我们将迎来“为正确的患者选择正确的疗法”的个体化医疗时代！

在药明康德微信号回复“AD”即可获得下载网址，下载“2018年阿尔茨海默临床试验报告”全文。

参考资料：

[1] Alzheimer's Drug Discovery Foundation Clinical Trials Report Shows Notable Shift from Amyloid Approach. Retrieved July 10, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/alzheimers-drug-discovery-foundation-clinical-trials-report-shows-notable-shift-from-amyloid-approach-300882713.html

[2] 2018 Alzheimer’s Clinical Trials Report. Retrieved July 10, 2019, from https://www.alzdiscovery.org/assets/content/static/clinical-trials-report-2018.pdf

[3] Hara et al., (2019). Translating the biology of aging into novel therapeutics for Alzheimer disease. Neurology, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000006745

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