NASH大年重拳出击！独家策略对标FDA新规，护航保肝新药前行

▎药明康德/报道

脂肪肝的阴影面积有多大？医学界公认的统计数字令人瞠目。

全球范围内，1/4人口已成为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者；而这其中，发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的人群也已经超过1亿。作为代谢性炎症的一种，NASH患者预计于2030年将突破3.5亿；其产生与肥胖、糖尿病和血脂代谢异常等因素密切相关。目前治疗手段仍然相对匮乏，尚未有对病治疗的特效药物获批上市。

不断上升的医疗需求，与蓄势多年的新药研发梦想，终于在2019年汇聚为NASH疗法井喷之年。数十款机制、靶点各异的在研管线齐头并进，其中多款重磅药物更有望于今年内公布临床3期研究结果。从化合物筛选到临床申报保驾护航，如何为在研药物保驾护航？药物代谢与动力学（DMPK）研究，若能介入NASH早期药物设计和剂量评估，无疑将大大降低后期开发的风险和成本。

药明康德测试事业部旗下DMPK团队，近年来根据NASH发病机制和药物代谢特点，紧跟国际最新指南标准，针对代谢通路、抗炎症、抗细胞凋亡、抗纤维化等不同靶点开发的药物，成功提出并完善了一套独特的NASH疾病药物筛选及评估策略，并以高效灵活的服务、快速检测周期、可靠的数据质量，帮助客户将不少管线成功推进临床试验阶段。

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独家评估策略出炉，药物代谢“工厂”不停摆

成人的肝脏重量只有1公斤左右。但它不仅拥有神奇的代偿性修复再生功能，更是一间“高端私人订制”的化学加工厂。

通过食物和药物代谢，摄入体内的物质可以在这里“由大变小”、化整为零；而通过肝脏的合成加工，分解后的“小物质”又可以定制变身，“由小变大”并为人体所吸收。因此一旦肝脏这间加工厂停摆，营养摄入和药物解毒体系将同时瘫痪。所以针对肝脏疾病本身开发的药物，从临床前到临床试验阶段的药代动力学分析和评估策略，都由此增加了额外的考验。

那么究竟是什么秘密武器，能够帮助肝脏进行解毒和药物代谢？答案正是肝脏内部表达丰富的药物代谢酶与转运体。比如，NASH就是一种典型的肝脏系统相关代谢类疾病。在以肝脏为药效器官的NASH候选药物中，如果某一种分子是代谢酶抑制剂，则与其他药物合用可能会产生药物相互作用，影响临床试验结果；而如果某一种分子是肝脏摄取转运体的底物，则可能在肝脏高浓度分布，对于靶向肝脏的NASH候选药物而言，又是一种较为理想的结果。因此体内外药物代谢酶和转运体的底物和抑制特性研究，对于NASH候选药物早期评价非常重要。

然而，在NASH发病机制研究的宏大背景中，药物代谢酶与转运体只是其中的两块拼图。人们对相关药物靶向的蛋白和通路理解，仍然在相对早期的阶段；不少动物药效模型也通常不能反映人体疾病状态，且不少代谢类疾病的药物清除率，会随着治疗过程不断变化。比如奥贝胆酸临床试验结果显示，在中度或重度肝损患者体内，相同剂量下药物的系统暴露量显著高于正常肝功能人群，极端者可达十倍以上。所以目前此类药物安全窗计算尚无统一标准，临床需密切关注药效-剂量及毒性-剂量关系。

因此，为提升用药活性，不少在研或者临床管线都有意向设计多药联用策略，无疑对临床前开发提出了更高的安全性、有效性要求。针对这一现状，DMPK团队通过多年的研究服务经验，从NASH药物早期设计开始，便开始帮助客户评估、预测候选药物的体内外药代动力学特性；针对NASH疾病进行模型动物PK研究；同时对药物代谢酶和转运体的底物和抑制特性进行全面评估，预测临床药物药物相互作用的风险。正是凭借这套独家策略，DMPK团队帮助一客户开发的重磅NASH药物，在短期内完成了该项目药代动力学部分IND申报研究，目前已获得FDA和NMPA的临床批件。

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多层次体内外模型数据，汇聚药物DMPK精准画像

如果说临床试验是每一个药物分子的大考，在这之前还要经历多种体内外测试的小考：包括细胞水平测试、以及多种动物模型给药实验。通过这些不同层次体内外模型数据的实时、动态比对，描绘出每一个分子的药代动力学精准画像。

FDA最新NASH研发指导草案鼓励使用动物模型筛选潜在新药，且需要在早期开发阶段考虑药物肝毒性。普通药物的药代动力学评价一般通过健康动物完成，因而获取的是正常肝脏的代谢参数。而NASH本身是一种肝脏系统的代谢性炎症，患者体内的肝脏代谢功能早已出现异常。DMPK团队由此建议，客户在NASH药物早期开发过程中，就必须关注NASH模型动物与常规健康动物体内的肝脏代谢差异，这样才能更好地指导后期毒理实验设计和安全性评估，以及未来的1期临床研究。

目前DMPK团队在苏州拥有三次通过AAALAC（国际权威实验动物饲养评估认证协会）认证的国际标准动物房，按照严格管理体系培养健康实验动物模型。另一方面，DMPK团队还与测试事业部药效团队携手，开发符合NASH病理特征的3D多细胞模型和动物模型。通过将这些肝损模型和健康模型的分析数据，进行组织学、蛋白质组学、转录组学、免疫和代谢层面的比对，能够更加精准地评估多种代谢产物的活性和毒性，以及NASH药物对于健康肝细胞和受损肝脏组织的毒性作用。

得益于全面的体内和体外药代动力学数据，DMPK团队帮助不少客户的NASH管线药物在临床前开发阶段，呈现了动物模型炎症减轻、肝细胞气球样变性和纤维化程度减轻的正面进展，从而顺利帮助客户将相关药物推进1期临床试验；而临床前安全性、有效性、药代动力学特性，更为客户后期制定临床策略提供重要参考。

药明康德测试事业部DMPK执行主任沈良博士表示：“每一个临床前药物开发，在药明康德的一体化研发服务平台上，都需要历经数年、多部门的协调和共同努力。DMPK团队为每一个项目，可能都要测试数百甚至上千种化合物的代谢活性和安全性。NASH等代谢类疾病已成为团队重点攻坚的药物研发服务领域之一，我们希望立足于部门以及集团的一站式赋能平台，为客户提供更有高度和颗粒度的DMPK测试解决方案，帮助更多有竞争力的分子从实验室走向临床和市场，造福广大病患。”

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