▎药明康德/报道
今日，阿斯利康（AstraZeneca）公司宣布，该公司的SGLT2抑制剂达格列净（dapagliflozin，商品名Farxiga），在名为DAPA-HF的3期临床试验中达到主要复合终点。与安慰剂相比，达格列净为患者心血管死亡或心力衰竭（心衰）加重风险带来统计显著且具有临床意义的改善。值得注意的是，这一试验的患者群为射血分数下降（HFrEF）心衰患者群。他们包含非2型糖尿病患者。这是SGLT2抑制剂首次在非2型糖尿病患者中显示出降低心血管死亡和心衰加重风险的效果。这一结果有望将达格列净的适用患者群扩展到非2型糖尿病群体。
心力衰竭是由于心脏无法将足够的血液泵到身体各处而导致的危及生命的严重疾病。世界上有大约6400万患者（其中一半属于射血分数下降类型），接近一半患者在确诊5年内去世。心衰是65岁以上老年人住院的首要原因之一，代表着严重的临床和经济负担。达格列净是一款“first-in-class”口服SGLT2抑制剂。它已经获得FDA批准，与饮食和锻炼一起，改善2型糖尿病患者的血糖控制，并且可以降低他们的体重和血压。它还获得欧盟批准，用于治疗1型糖尿病患者。
DAPA-HF是首个研究SGLT2抑制剂与心衰造成的死亡和疾病加重风险的3期临床试验。入组这一试验的患者代表典型的心衰患者，他们可能患有或不患有2型糖尿病。在这项随机双盲、多中心、国际性3期临床试验中，射血分数下降心衰患者在接受标准疗法以外，接受达格列净或者安慰剂的治疗。试验的主要复合终点为心衰加重事件（定义为住院或者心衰急诊）或心血管死亡。试验结果表明，达格列净达到了试验的主要复合终点。这一试验的详细数据将在未来的医学会议上公布。阿斯利康生物医药研发执行副总裁Mene Pangalos博士表示：“DAPA-HF临床试验的结果首次表明，无论是否患有2型糖尿病，心衰患者都可以从达格列净治疗中获益。如今，半数心衰患者在确诊后5年内会去世，它仍然是患者住院的首要原因之一。我们期待尽快与监管机构讨论DAPA-HF的结果。”达格列净同时还在名为DELIVER的3期临床试验中治疗射血分数保留型心衰（HFpEF）患者，以及在DETERMINE临床试验中治疗HFrEF和HFpEF患者。SGLT2抑制剂抑制钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）的功能。SGLT2是肾脏内协助葡萄糖重吸收的转运蛋白。SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2的功能，让更多葡萄糖从尿液中排走，从而降低血液中的葡萄糖水平。目前已经获得FDA批准的SGLT2抑制剂包括阿斯利康的达格列净，杨森（Janssen）公司的卡格列净（canagliflozin，商品名Invokana），礼来/勃林格殷格翰（Lilly/Boehringer Ingelheim）公司的恩格列净（empagliflozin，商品名Jardiance）和辉瑞/默沙东（Pfizer/MSD）的艾托格列净（ertugliflozin，商品名Steglatro）。
自2008年起，FDA规定，治疗2型糖尿病患者的药物需要进行长期安全性试验，排除在心血管风险方面的潜在隐患。2015年以来，SGLT2抑制剂在监测心血管风险的临床试验中，不但没有增加2型糖尿病患者的心血管风险，反而显著降低了部分患者的心血管风险。根据这些结果，FDA已经批准卡格列净扩展标签，用于在患有心血管疾病的2型糖尿病患者中，降低主要心血管不良事件（MACE）风险。恩格列净也获批在同类患者中降低心血管死亡风险。
▲礼来公司对恩格列净的临床试验计划（图片来源：参考资料[4]）
目前，礼来公司也在进行多项3期试验，检验恩格列净在心衰患者中的疗效。我们期待SGLT2抑制剂能够为更多心衰患者造福。
参考资料：
[1] Farxiga met primary endpoint in landmark Phase III DAPA-HF trial for the treatment of patients with heart failure. Retrieved August 20, 2019, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2019/farxiga-met-primary-endpoint-in-landmark-phase-iii-dapa-hf-trial-for-the-treatment-of-patients-with-heart-failure-20082019.html
[2] Cardiovascular Benefits of SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.2702.
[3] Zelniker et al, (2018). SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32590-X
[4] Lilly Diabetes Update at ADA. Retrieved August 20, 2019, from https://investor.lilly.com/static-files/a5dbe9fa-f45f-41ef-bc16-bc12be6dd606
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