ASH | 美国首个CRISPR编辑T细胞疗法初步临床结果积极

▎药明康德/报道

CRISPR基因编辑技术在科学研究和生物医药开发方面的应用已经获得了广泛的关注。但能以CRISPR这种特异性的方式编辑T细胞吗？被编辑过的T细胞还有功能吗？这些细胞回输到患者体内安全吗？

日前，一项利用CRISPR技术编辑T细胞的临床试验的初步数据在第61届美国血液学会（ASH）年会的摘要中公布，回答了上述3个问题。这是美国首个在癌症患者中检测被CRISPR编辑过的免疫细胞（CRISPR-Edited Immune Cells）安全性的临床试验。
 

本次报道的临床试验由宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心Stadtmauer教授团队领导。T细胞从两例多发性骨髓瘤患者和一例肉瘤患者中抽取，3位患者皆经过多次治疗，但癌症依然进展。研究人员利用CRISPR技术对T细胞的进行多步改造。第一步，研究人员利用CRISPR/Cas9技术敲除了T细胞原有的TCR（TCRα、TCRβ）和PD-1受体。T细胞受体（TCR）是T细胞表面特异性识别抗原和介导免疫应答的分子。敲除原有TCRα和TCRβ可确保T细胞与正确与癌细胞表面抗原相结合。敲除PD-1受体能去掉抑制TCR细胞疗法活性的“刹车”，进一步增强这款TCR疗法攻击癌症的能力。

这些改造完成后，研究人员接着利用慢病毒插入一个亲和力被增强的T细胞受体基因，使得被基因编辑的T细胞可靶向癌细胞上名为NY-ESO-1的抗原。NY-ESO-1抗原是一种癌症睾丸抗原（CTA），它通常只在睾丸或卵巢组织中表达，然而在多种癌症中，这种抗原会重新开始表达。因此，它为T细胞疗法提供了一种特异性强，而毒副作用弱的靶标抗原。最后，经过多重改造的T细胞被回输到患者体内。

CAR-T和TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。其中CAR-T是利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原。而TCR-T是利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段。值得注意的是，MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，也就是说TCR-T，能够靶向细胞内外的多种抗原。通常情况下，TCR-T细胞侵入肿瘤内部的能力要强于CAR-T细胞。
 
上述3例患者分别在1月、4月以及8月接受了治疗，目前都还活着。患者们对治疗耐受良好，没有出现神经毒性或细胞因子释放综合征（CRS）。其中一名患者病情稳定。序列qPCR用于检测外周血中慢病毒转录本的拷贝以及患者的肿瘤活检，显示了T细胞在体内的扩增，稳定持久存活，以及对肿瘤的靶向性。本次试验结果显示了CRISPR基因编辑的T细胞可浸润至肿瘤部位的可行性。
 

▲CRISPR编辑的T细胞在体内的扩增，并且稳定持久存活（图片来源：参考资料 [3]）

对于这些初步数据，CRISPR先驱Jennifer Doudna博士表示：“这是在患者中使用CRISPR/Cas9基因组编辑的道路上迈出的重要一步，显示了这项技术成为一种安全有效疗法的潜力。”

该研究的主要研究者宾夕法尼亚大学肿瘤学教授Stadtmauer表示：“本次的试验是非常重要的第一步！我们希望它预示着下一代工程细胞的开启，它们可以帮助治疗许多不同类型的疾病和肿瘤。”

参考资料：
[1] ASH: UPenn’s CRISPR-edited immune cells prove safe in small cancer study. Retrieved Nov. 6, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/ash-upenn-s-crispr-edited-immune-cells-prove-safe-small-cancer-study
[2] First-In-US trial of CRISPR-edited immune cells for cancer appears safe. Retrieved Nov. 6, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/uops-fto110519.php
[3] 49 First-in-Human Assessment of Feasibility and Safety of Multiplexed Genetic Engineering of Autologous T Cells Expressing NY-ESO -1 TCR and CRISPR/Cas9 Gene Edited to Eliminate Endogenous TCR and PD-1 (NYCE T cells) in Advanced Multiple Myeloma (MM) and Sarcoma. Retrieved Nov. 6, 2019, from https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper122374.html
[4] CRISPR Approach To Fighting Cancer Called 'Promising' In 1st Safety Test. Retrieved Nov. 6, 2019, from https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/11/06/776169331/crispr-approach-to-fighting-cancer-called-promising-in-1st-safety-test

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