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深度解读!“起死回生”的阿尔茨海默病新药的详细数据该怎么理解?

药明康德 药明康德 2022-04-17

▎药明康德/报道

今年10月23日,渤健(Biogen)和卫材(Eisai)公司联合宣布,计划在明年向FDA递交β淀粉样蛋白(β-amyloid)抗体aducanumab的生物制品申请(BLA),治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者。而在今年3月,渤健和卫材曾经宣布,由于独立数据监督委员会认为aducanumab达到预期疗效的可能性很小,终止aducanumab的3期临床试验。这一“惊天逆转”的消息一出,可谓“一石激起千层浪”,引起了业界和大众的广泛热议。自2003年以来,美国FDA尚未批准任何AD新药,aducanumab的“起死回生”无疑为成千上万的AD患者带来了一线曙光

渤健在10月23日召开的电话会议上公布了对aducanumab在两项3期临床试验(EMERGE和ENGAGE)中试验数据的分析结果,然而这些数据让业内专家非常困惑。因为aducanumab在两项设计相同的3期临床试验中获得了截然相反的试验结果。是什么原因导致了aducanumab在两项试验中的表现大相径庭?渤健在10月23日公布的数据并没有给出令人信服的解释。


今日,渤健在第12届阿尔茨海默病临床试验(12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease, CTAD)会议上公布了大家期盼已久,万众瞩目的aducanumab在EMERGE和ENGAGE临床试验中获得的详细试验结果在今天的这篇文章里,药明康德内容团队将结合媒体报道和渤健的报告PPT文件,与读者分享对aducanumab详细数据的深度解读。

EMERGE和ENGAGE临床试验结果不同是由于什么原因?


渤健在10月23日公布的数据中,最令人惊讶的恐怕就是EMERGE和ENGAGE两项理论上设计完全相同的临床试验,却得出了完全不同的结果。在EMERGE临床试验中,接受高剂量aducanumab治疗的患者组,衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%(评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓),而在ENGAGE临床试验中,同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。那么这两组患者接受的治疗有什么不同么?
 

▲EMERGE和ENGAGE临床试验主要和次要终点数据,红框为高剂量组CDR-SB评分变化(图片来源:参考资料[1])

这要从这两项试验的临床设计谈起。参加临床试验的AD患者可以被分为两类,一类患者携带称为ApoE ε4的等位基因(ApoE ε4+),而另一类患者不携带ApoE ε4等位基因(ApoE ε4-)。编码ApoE蛋白的等位基因在人群中有三大类型,分别为ApoE ε4,ApoE ε3,和ApoE ε2。携带ApoE ε4的群体患上AD的风险比其他群体来讲显著升高。

同时,渤健的前期试验结果表明,ApoE ε4+患者在接受aducanumab治疗时更容易出现一种名为ARIA的副作用。ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常(amyloid associated imaging abnormality),这可能是大脑水肿或微出血的迹象。由于这一副作用,ApoE ε4+患者在最初的试验设计中,接受的aducanumab最高剂量为6 mg/kg。而不携带ApoE ε4的患者可以接受的最高剂量为10 mg/kg。就是说,在同一个高剂量组里,根据患者是否携带ApoE ε4,他们接受的aducanumab剂量是不同的。

▲EMERGE和ENGAGE给药流程(图片来源:参考资料[1])

在2017年3月,渤健对试验流程进行了更改,根据对ARIA的研究,渤健发现这一副作用对患者的健康影响并不大,因此更新的试验流程(Protocol Version 4, Pv4)中,携带ApoE ε4的患者也可以接受最高剂量为10 mg/kg的aducanumab的治疗。 这意味着,在高剂量组中,携带ApoE ε4的患者接受的aducanumab剂量并不统一,有的患者可能接受的是6 mg/kg,而其它患者接受的是10 mg/kg。


▲渤健对试验流程的更改(图片来源:参考资料[1])

而由于EMERGE和ENGAGE两项试验招募患者的速度不同,导致了在高剂量组中,真正接受了10 mg/kg的aducanumab治疗的患者比例有显著差别。在试验流程更改之前,在EMERGE的高剂量组中,只有21%的患者能够接受14次10 mg/kg的治疗。而在ENGAGE的高剂量组中,这一患者群的比例下降到15%。这是这两组患者之间的一个重要不同之处。


▲在Pv4之前,EMERGE和ENGAGE高剂量组中患者接受的治疗数据图,蓝色代表接受10 mg/kg的aducanumab注射(图片来源:参考资料[1])

新试验流程下入组的患者群中,EMERGE和ENGAGE试验数据相似


在新的试验流程下(Post-PV4),入组患者能够接受10 mg/kg的高剂量aducanumab治疗的比例显著升高,EMERGE组中51%的患者在整个临床试验中能够接受14次10 mg/kg的治疗,而ENGAGE组中47%的患者能够接受14次 10 mg/kg的治疗。

▲Pv4之后,EMERGE和ENGAGE高剂量组中患者接受的治疗数据图,蓝色代表接受10 mg/kg的aducanumab注射(图片来源:参考资料[1])

如果我们聚焦于这些有更大几率接受最高剂量aducanumab治疗的患者亚群,那么数据分析发现,EMERGE和ENGAGE临床试验的数据非常类似。在新试验流程下入组的患者中,EMERGE和ENGAGE试验中高剂量组患者的CDR-SB分数分别下降了30%和27%。这些数据表明,在EMERGE和ENGAGE组中,持续接受10 mg/kg剂量的aducanumab治疗的患者能够获得一致的疾病症状缓解。

▲Post-Pv4患者群的CDR-SB分数的改善在两组临床试验中相似(图片来源:参考资料[1])


众多疑问有待解决


Aducanumab的详细结果显示,如果患者能够持续接受10 mg/kg的高剂量aducanumab的治疗,那么他们认知能力的下降能够得到改善这并不意味着患者的认知能力得到了改善,而是下降的速度减慢了。不过对于AD患者来说,这有着非常重要的意义。参与这一临床试验的研究员之一,多伦多记忆项目(Toronto Memory Program)的医学主任Sharon Cohen博士说:“这意味着对于轻度患者来说,他们有更多时间能够自理,他们能够工作、购物、旅行…对于AD患者来说,最令人担忧的就是生活无法自理,我认为,这种改善对我们的患者来说非常重要,远远超过记忆测试中评分的改变数值。

渤健计划在明年年初向FDA递交监管申请,同时,该公司将重新启动终止的3期临床试验,让参加EMERGE和ENAGE试验的患者重新开始接受aducanumab的治疗

不过,即便公布了aducanumab的详细结果,仍有很多与aducanumab相关的疑问尚未得到解答。例如:

Aducanumab对不携带ApoE ε4的AD患者的疗效如何?

渤健公布的数据中并没有将患者的疗效按照是否携带ApoE ε4分类。由于Pv4的改变是让携带ApoE ε4的患者能够使用更高剂量的aducanumab,这意味着Pv4带来的正面影响可能是由于ApoE ε4阳性患者的症状改善造成的那么高剂量的aducanumab对不携带ApoE ε4的患者是否有同样的疗效?从FDA审批的角度,这将决定aducanumab适用患者群的大小。

Aducanumab的副作用是否会影响它的批准?

ARIA是β淀粉样蛋白抗体类药物在临床试验中出现的常见副作用。在渤健公布的详细数据中,接受高剂量aducanumab治疗的患者中,~35%的患者出现ARIA相关的大脑水肿(ARIA-E),~18%到22.7%的患者出现ARIA相关的微出血(ARIA-H)。由于FDA在审评aducanumab的监管申请时将衡量它的疗效与风险比,因此ARIA事件的出现频率和严重程度也成为大家关心的问题。不过渤健表示,大多数出现ARIA的患者没有表现出明显症状,没有患者因为出现ARIA而死亡。而且随着更多这类药物临床试验的进行,医护人员现在对ARIA的控制手段更为成熟,所以它可能不再会成为限制治疗的因素


▲Aducanumab的ARIA副作用信息(图片来源:参考资料[1])

渤健是否需要进行一项新的临床试验?

对有机会持续接受10 mg/kg剂量aducanumab治疗的患者亚组分析虽然在EMERGE和ENGAGE临床试验中表现出一致的疗效,但是这是对试验的一个亚组的事后分析。Baird公司的分析师Brian Skorney先生表示,“我们认为这一分析应该被看做一个生成假说的探索。想要真正确定(高剂量aducanumab治疗)的疗效,渤健需要进行一项新的前瞻性临床试验。

对此,渤健公司声明,该公司将尊重科学,并且遵从FDA的审评机制和决定。不过再进行一项临床试验可能需要花费3-5年的时间,对于急迫期待新药改善疾病症状的患者来说,这将是漫长的等待。

诚然,再详细的数据也无法回答大家心中最重要的疑问,那就是这款在研疗法能否得到FDA的批准上市。渤健表示,尽快递交监管申请将是该公司的首要任务,aducanumab的前景如何,让我们拭目以待。

点击文末“阅读全文/Read More”即可下载渤健汇报aducanumab详细结果的PPT。


参考资料:
[1] EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’s Disease. Retrieved December 5, 2019. From http://investors.biogen.com/static-files/ddd45672-9c7e-4c99-8a06-3b557697c06f
[2] Biogen Plans Regulatory Filing for aducanumab in Early Alzheimer’s Disease. Retrieved December 4, 2019, from https://biogenalzheimers.com/
[3] BIOGEN PLANS REGULATORY FILING FOR ADUCANUMAB IN ALZHEIMER’S DISEASE BASED ON NEW ANALYSIS OF LARGER DATASET FROM PHASE 3 STUDIES. Retrieved December 4, 2019, from http://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-plans-regulatory-filing-aducanumab-alzheimers-disease
[4] 4 questions key to making sense of new data on Biogen’s resurrected Alzheimer’s drug. Retrieved December 4, 2019, from https://www.statnews.com/2019/12/04/4-questions-key-to-making-sense-of-new-data-on-biogens-resurrected-alzheimers-drug/
[5] Aducanumab Update. Retrieved December 4, 2019, from http://investors.biogen.com/static-files/5a31a1e3-4fbb-4165-921a-f0ccb1d64b65
[6] Skeptics pounce as Biogen details positive subgroup analysis on aducanumab — and both sides are digging in. Retrieved December 5, 2019, from https://endpts.com/skeptics-pounce-as-biogen-details-positive-subgroup-analysis-on-aducanumab-and-both-sides-are-digging-in/
[7] Detailed data on Biogen’s resurrected Alzheimer’s drug raise more questions than answers. Retrieved December 5, 2019, from https://www.statnews.com/2019/12/05/detailed-data-on-biogens-resurrected-alzheimers-drug-raise-more-questions-than-answers/


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