告别细胞疗法的“石器时代” | 药明康德全球论坛

▎药明康德/报道

自2017年两款CAR-T疗法相继上市后，细胞疗法的发展速度大大加快，来到了爆发的临界点。而学术界和产业界也正在探索如何释放细胞疗法的更多潜力，造福全球病患。在2020年药明康德全球论坛上，在BioCentury联合创始人Karen Bernstein博士的主持下，两位细胞疗法领域的资深专家：美国国家癌症研究所前负责人，Lyell Immunopharma首席执行官Richard Klausner博士和德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学分部负责人Patrick Hwu博士围绕血液肿瘤和实体瘤，探讨了细胞疗法现有的挑战和未来的发展方向。

细胞疗法为何失效？

尽管靶向CD19抗原的两款获批CAR-T疗法表现了出色的疗效，但全球大量临床试验表明，仍有高达30-50%的患者在达到缓解之后，癌症会再度复发，且大多数复发出现在接受治疗后一年内。药明康德全球论坛现场，Karen Bernstein博士抛出的第一个问题，便是如何改善细胞疗法的持久性。

“从来没有一名患者走进我的办公室，问我能否把他的中位生存期延长3个月，” 作为奋战在临床一线的医生，Patrick Hwu博士回答道：“但很多药物正是凭借这些标准才得到了获批。”可以想象，对于患者来说，细胞疗法的持久性是一个非常重要的问题。

为了让更多患者获得持续缓解，我们首先需要理解耐药机制。Patrick Hwu博士指出，接受抗CD19的CAR-T疗法后，患者的疾病倘若依旧出现复发，背后有两种潜在机制：其一是靶标抗原丢失，也就是肿瘤细胞丢失了CD19抗原的表达；其二是T细胞失去了适应性（fitness），在这种情况下，即便有合适的抗原和受体，T细胞也无法起到杀伤癌细胞的作用。

对于目前存在的这两大问题，Richard Klausner博士表现得较为乐观。他表示，合成生物学能让T细胞依靠多种抗原而非单一抗原来识别肿瘤细胞，这有助于解决靶标丢失带来的耐药性。此外，细胞疗法当下的准备过程还非常“原始”，我们未必找到了最具有“治疗性”的细胞亚群。对T细胞进行合适的改进和制造，才能让它们保持干细胞特性，维持功能，避免T细胞进入功能障碍的分化状态，这将帮助解决细胞疗法的持久性。

尽管对改善细胞疗法的持久性表示乐观，Richard Klausner博士却对可及性表露了一定的担忧。制造流程的繁琐及其带来的高成本，是当下细胞疗法发展的一大瓶颈。

▲Patrick Hwu博士

“即用型”疗法是答案吗？

 “MD安德森癌症中心有很多患者，但有时我们无法使用已知有效的疗法为他们提供治疗，这令人沮丧。” Patrick Hwu博士在谈及细胞疗法的可及性时说到。 

就CAR-T细胞疗法而言，这和细胞制造的特点密切相关。目前获批上市两款均为自体（autologous）CAR-T疗法，这意味着医生需要从患者体内获取T细胞，在体外通过基因编辑，在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将增殖后的细胞输回患者体内。这一繁琐的生产过程可能耗时长达3周，而且成本不菲。有些患者因为身体健康状况不佳，前期治疗等多种原因，还可能无法提供足够的T细胞，导致他们不能从这一突破性技术中获益。

几位嘉宾在全球论坛中提到了同种异体（allogeneic）CAR-T疗法。这种疗法能提前从健康供体中获得细胞，有望一次制造出可供治疗数百人的CAR-T疗法，随需随用。这种“即用型”的CAR-T疗法，是行业正在探索的解决方案之一。

然而“即用型”疗法也不乏挑战。接受他人的细胞后，难以避免的免疫排斥反应就是其中之一。Patrick Hwu博士表示，在B细胞淋巴瘤等某些比较敏感的癌症中，由于T细胞无需在肿瘤附近停留很久，“即用型”细胞疗法可以带来快速缓解，而不必过于担心排斥反应。在这些肿瘤上，“即用型”CAR-T疗法有望发挥重要作用。此外，我们还能通过对细胞的选择，降低潜在的免疫风险。譬如一些在研疗法使用CAR-NK（天然杀伤细胞）降低GVHD（危及患者生命的移植物抗宿主病）风险，它们也值得关注。

在其他情形下，Patrick Hwu博士和Richard Klausner博士则倾向于认为，“即用型”疗法更多是“自体型”细胞疗法未臻成熟之际的一种过渡。Richard Klausner博士强调，我们对细胞疗法的理解才刚刚起步。未来几十年，随着科学和技术的创新发展，细胞疗法的研发、生产制造将还有极大的想象空间。“降低剂量，缩短生产时间，我们需要的是数量级的改变，颠覆性的技术，而不只是循序渐进式的进步。CAR-T细胞疗法的目标应该是在短时间内就培育出足够的自体细胞——从抽血、细胞扩增到输回患者体内，只需几天，并且成为一次性的治愈疗法。”

Patrick Hwu博士分享了改善自体疗法的多种策略。比如找到合适治疗的细胞亚群，或者改造细胞，使其治疗效率更高。日臻成熟的CRISPR等基因编辑技术，则为我们提供了有力的工具。一旦我们找到合适的细胞群，就能大幅降低治疗癌症所需的细胞数目，从而缩短细胞制造周期。这将推动细胞疗法普及应用于更多患者，让患者在门诊就完成治疗，减轻医患双方的诊疗负担。

▲Richard Klausner博士

超越血液肿瘤，更多靶点和适应症

总体来看，行业对细胞疗法的热情维持高涨。然而根据Nature Reviews Drug Discovery的一篇深度剖析，当前CAR-T疗法在研管线中，大量研究的靶点集中在CD19。此外，由于抗原异质性、免疫抑制性微环境等原因，到目前为止，在代表约90%癌症病例的实体瘤中，细胞疗法仍未实现突破。在表面的繁华之下，Karen Bernstein博士指出一个值得深思的现象：不少在研CAR-T疗法都围绕着相似的靶标，我们如何才能拓展当前靶点和适应症的局限？

Richard Klausner博士提出，CAR-T疗法是过继性细胞疗法的重要组成部分，但其中的关键不是CAR的设计，而是利用T细胞作为治疗方式，靶向靶点的能力。至于T细胞使用的是CAR、TCR、还是其他多克隆受体，并不重要。我们总能快速拓展靶点的特异性。这就好像最初抗PD-1疗法诞生那样，一旦有人排除了研发这类疗法的风险，并展示它的可行性，就会有许多人涌入这一领域。因此在未来，细胞疗法并不会太受限于靶点和适应症。现在我们需要的，仅仅是一个成功的示例。

Patrick Hwu博士则从一个通用的疗法标准谈起：我们必须杀死癌细胞，而不杀死患者。因此，对CAR-T攻击癌细胞所需要的“导航地址”而言，区分肿瘤组织和正常组织表面所表达的蛋白就非常重要。我们有很多检测、分析技术可以做到这一点，却还没有真正建立起一个强大的靶点数据库。

对于这个观点，Richard Klausner博士做了额外的补充。他指出CAR和TCR对靶点密度的敏感性有所不同。CAR需要上百个靶点才能被触发，而TCR只需少数几个。这些特性有望被用来开发更为安全有效的细胞疗法。

对于实体瘤而言，两位专家也一致认为这并非不可逾越的挑战。特别在MD安德森癌症中心，细胞疗法已经在黑色素瘤中初现曙光。这让Patrick Hwu博士对T细胞疗法用于实体瘤感到乐观。他从中观察到，无论是 T细胞疗法单独治疗，还是联合免疫检查点抑制剂，患者体内具有足够多免疫细胞来识别这种癌细胞，将是疗法奏效的先决条件。

Richard Klausner博士再次提到了细胞分化的潜在核心作用。延缓T细胞功能丧失和衰竭对于细胞疗法的实体瘤疗效十分关键，近年来科学家们已经开始尝试通过合成生物学来控制细胞的分化，解决实体瘤对T细胞功能的抑制。当然，实体瘤背后的奥秘就像一颗洋葱，我们还只刚刚剥开第一层，随着研究的深入，我们可能还会有更多发现。我们需要能够掌握细胞的“命运”来将其用以治疗，而不是把T细胞放进一个黑匣子，等待魔法发生。

▲Karen Bernstein博士

一切才刚刚开始

1946年，全世界第一台通用计算机ENIAC问世，这台机器能够在30秒内完成人类需要耗时20小时的计算，被媒体誉为“巨脑”（Giant Brain）。不过，这个占地约170平米的“大家伙”也让当时的人们难以预想，轻便的笔记本电脑和智能手机会在数十年后走进日常生活。

在生物医学领域，同样不断发生着这样快速的科学革新和普及应用。上世纪80年代，当抗体疗法曙光初现，面对生产工艺的挑战、免疫原性的局限等问题，人们也曾认为这种疗法远非最佳。而如今，作为癌症领域的革命性前沿疗法之一，细胞疗法领域正刚刚起步。当下行业对细胞疗法的热议，或许也终将随着一个个科学突破，写下造福患者的答卷。

如Richard Klausner博士所言，“科学发展无止尽，我们需要认识到创新之美。当下，我们对细胞疗法的了解还不多，未来，细胞疗法必将不可同日而语。”

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