10-20年内，我们还将取得哪些关键成功？| 多发性硬化论坛精华

▎药明康德内容团队编辑

“从疾病发生的第一天起，神经退化就会立即开始。患者希望能够在疾病早期就获得高效疗法，改变疾病的长期走向，而不是逐步升级为高效疗法。”

在多发性硬化（MS）领域，科研人员正在朝着这个目标行动。

MS是一种迄今无法治愈，甚至连病因和发病机制都不明晰的神经退行性疾病。目前已有超过18种疾病修正疗法（DMTs）获批，然而，尚没有一种策略或一款药物能够为患者带来持久的缓解。

我们对疾病的理解正在推动哪些潜在创新疗法？如何向治愈疾病发起挑战？在近日举办的药明康德“让科学引领”公益系列论坛——多发性硬化（MS）主题专场上，多位杰出的学术界和行业领袖共同探讨了下一代MS疗法的研究方向。点击文末“阅读原文/Read More”，即可观看完整重播。

探索疾病机理

目前已有的多款MS疗法中，许多具有独特的作用机制。赛诺菲全球开发负责人兼首席医学官Dietmar Berger博士表示，已取得的成绩“很大程度上是科学洞见驱动的”，尤其是对一些免疫学反应机制的确定。

诺华神经科学全球项目负责人Krish Ramanathan博士介绍，这种疾病始于B细胞激活，导致T细胞激活，并最终引起神经退行性病变。基于这一理解，阻止B细胞激活T细胞的新药给患者带来了显著获益。

图片来源："Human B Lymphocyte" by NIAID is licensed with CC BY 2.0. To view a copy of this license, visit https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/

接下来，考虑到MS既具有炎症性又具有神经退行性，“理解神经元、神经胶质细胞和免疫细胞之间的相互作用，对于发现治疗靶点将越来越重要。”Dietmar Berger博士说。我们已经知道，外周血中T细胞和B细胞的相互作用，及其向中枢神经系统的转运，对于控制MS局部炎症特别重要；比如中枢神经系统中的慢性病变，更长期的疾病进展，活化或失调的小胶质细胞则可能是有效目标。

跨疾病领域的共通机制，则从另一个角度推进了我们对MS的认识以及更多疗法的开发。多位嘉宾都谈到了这点。

德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）神经退行性转化研究中心主任Joachim Herz教授及其团队对reelin蛋白有着超过20年的研究，意外将他们带入了MS领域。他们发现，reelin蛋白不仅在大脑中产生，而且也在肝脏中分泌。顺着这个思路，他们又意识到reelin蛋白不仅可以调节身体外周系统的炎症信号，这一机制也在大脑中发生。通过抗体阻断reelin信号，可以减少免疫细胞引起的炎症。“这是一个可以适用于非常广泛的炎症性疾病的普遍原理，其中包括MS。” 

Brainstorm Cell公司总裁兼首席医学官Ralph Kern博士则分享了对外泌体的见解。“在不同的神经退行性疾病、眼部疾病、视网膜疾病、甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中进行的研究证明，利用外泌体靶向递送药物的优势，在减少组织损伤和减少炎症方面，对靶组织都有深远的影响。”

广泛的新方向

多位嘉宾分享了正在开发的MS潜在疗法，其广泛的模式令人印象深刻。

Ralph Kern博士重点介绍了细胞疗法和外泌体疗法。“我们正在尝试使用人体自身的细胞作为递送生物学相关分子的平台，希望同时能够解决MS的三大病理过程，即大脑的区域性炎症、神经退行性病变，失去神经营养因子的支持。”他说，“与大多数使用大型生物反应器制造的生物制品不同，我们使用纳米级的生物反应器。近年来在细胞疗法制造工艺方面的进步让这种疗法成为可能。”

而外泌体技术也是一个非常活跃的研究领域。在他看来，这一技术的优势有很多，更容易保持稳定性，可以改变外泌体装载的药物，容易被靶组织迅速吸收等。“我们正在做的，就是外泌体疗法的下一个迭代”。 

在针对神经退化的靶点方面， Krish Ramanathan博士看好小分子。“因为血脑屏障让大分子很难进入，小分子对此会非常有用。而如果能找到方法，在中枢神经系统中维持基因表达，那么基因疗法也可能很有用。” 

图片来源："NPC Brain" by National Institutes of Health (NIH) is marked under CC PDM 1.0. To view the terms, visit https://creativecommons.org/publicdomain/mark/1.0/

Pipeline Therapeutics公司首席科学官Dan Lorrain博士针对髓鞘再生角度分享了他对发展方向的看法。“在动物模型中，已发现的很多靶点都得到了很好的验证。但目前还不清楚哪一个靶点会在患者上发挥最好的作用。我认为，多种方法、多个靶标最终都需要在临床环境中验证。”他说，“对于所有这些靶点，我们都希望尽早干预。” 

此外，他认为如何将不同的靶标结合起来，以及学习如何将促进髓鞘再生与免疫调节剂相结合，也是未来的重点，可以在临床开发阶段进行适当的测试。

Joachim Herz教授表示，他们正在开发的全新疗法，有望与现有疗法相结合，降低MS患者炎症阈值，使得人体有机会自愈。“这可能是我可以实现的最大愿望之一。”他说。

对于正在开发的联合疗法，多位嘉宾都强调了安全性的重要。Ralph Kern博士指出：“首先要确保各种治疗方法不会相互对立。下一步是安全，联合治疗可能会增加安全问题。我认为这一点非常重要。最后，我们必须确定哪些生物学过程对患者有价值，非常谨慎和精确地衡量给患者带来的功能改善。”

Dietmar Berger博士还指出，进展型MS将是MS领域未来研究和开发的重点方向。在疾病的退行性病变阶段或进展过程中，很难有特别明显的疗效，适合临床试验的患者也更少，甚至临床前疾病模型的预测性也较差。而改善病情进展，这恰恰是患者最大的未满足需求。

未来的趋势

在谈到距离目标的关键差距时，众多嘉宾一致认为，包括血源性生物标志物、成像解决方案等在内的各种生物标志物将是一个具有变革性的领域。

Ralph Kern博士表示：“我们所做的每一件事都涉及到生物标志物。我认为这代表未来的趋势。在细胞疗法中，我们需要它来确认细胞在递送‘货物’过程中的活动。除此以外，生物标志物将帮助我们更好地理解临床结果。我们认为，监管机构也正朝着这个方向发展。”

图片来源："Nerve fibers" by National Institutes of Health (NIH) is marked under CC PDM 1.0. To view the terms, visit https://creativecommons.org/publicdomain/mark/1.0/

他认为，未来可以将临床特征和生物标志物结合作为纳入标准，或者根据预先计划的某些生物标志物类别对结果分层。此外，基因检测或者其他生物标志物还有望用于预测哪些人将发展为MS的神经变性。这种精准医学将是科学上的巨大进步。

Krish Ramanathan博士补充说：“如果能通过生物标志物结合临床病史在疾病早期就鉴别出患者，那么就可以通过降低局部炎症，显著地保存患者的生活质量，减少神经退行性病变的进一步损害。”

Dietmar Berger博士指出，现在，灵敏、可靠、与临床相关的终点，可能是神经科学领域药物开发中的最大挑战之一。而数字终端以及更好的成像技术，还有可溶性的生物标志物，例如神经纤维，这些都将有望帮助克服其中一些挑战。

结语

“现在的神经科学领域，就像20年前的肿瘤学领域。”展望神经科学领域的未来，来自学术界和产业界的嘉宾们都充满振奋。“神经科学领域是有着大量未竟医疗需求，随着对生物学越来越深入的理解，在10到20年内，我们很有可能在各类罕见单基因疾病上取得一些关键性的成功，并且将在一些更常见和遗传因素更复杂的神经系统疾病上有所作为。”

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。