KRAS抑制剂最新数据：非小细胞肺癌患者疾病控制率达96%（附PPT）
▎药明康德内容团队编辑
今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制剂adagrasib（MRTX849）的最新临床试验结果，其中包括潜在注册性2期临床试验的数据。试验结果显示，在治疗接受过化疗和一种PD-1/PD-L1抑制剂疗法的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者时，adagrasib作为单药疗法，达到45%的确认客观缓解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。在今日召开的投资者电话会议中，Mirati表示，计划在明年下半年向FDA递交adagrasib的新药申请（NDA）。该公司还分享了潜在“first-in-class”KRAS G12D抑制剂MRTX1133的临床前结果。下面我们来看一看Mirati在开发KRAS抑制剂方面的最新进展。
Adagrasib：具有差异性的KRAS G12C选择性抑制剂
在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸（GDP）结合时，它处于失活状态，当它与鸟苷三磷酸（GTP）结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。Adagrasib通过与处于失活状态的KRAS G12C突变体的不可逆结合，将它们“锁死”在失活构象，从而抑制KRAS介导的信号通路。
▲KRAS G12C抑制剂成药机制（图片来源：Mirati官网）
Adagrasib具有强力的抑制效应，在细胞内的IC50约为5 nM，而且它对KRAS G12C突变体的特异性是野生型KRAS的1000倍以上。Adagrasib还具有良好的药代动力学特性，半衰期长达24小时，可以分布到多种组织中，而且能够穿过血脑屏障。
非小细胞肺癌患者的临床数据
接受adagrasib单药治疗的晚期NSCLC患者此前均接受过含铂化疗，而且92%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。在这两类治疗无效后他们的治疗选择非常有限。
汇集1/1b期临床试验和2期临床试验的患者数据，adagrasib单药治疗（剂量为600 mg，每日两次）达到45%（23/51）的确认客观缓解率。
▲Adagrasib单药治疗晚期NSCLC患者的ORR数据（图片来源：Mirati公司官网）
值得一提的是，96%（49/51）的患者能够从adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。
图片来源：Mirati公司官网
Mirati公司在报告上还列举了一位携带大脑转移瘤的NSCLC患者的病例。这名患者在接受adagrasib治疗后，不但肿瘤体积比基线减小67%，而且大脑中的转移瘤消失。Mirati目前计划在2期临床试验中注册更多携带活跃大脑转移瘤的NSCLC患者，进一步探索adagrasib在这一具有高度未满足需求的患者群中的潜力。
Adagrasib的研发计划
Mirati公司表示，adagrasib单药治疗的2期临床试验已经完成患者注册，该公司预计将在明年下半年递交新药申请（NDA），用于治疗经治NSCLC患者。同时，Mirati公司表示，开发基于adagrasib的组合疗法是实现KRAS G12C抑制剂全部价值的关键。Mirati公司计划展开多项临床试验，检验adagrasib与PD-1抑制剂，EGFR抑制剂，CDK4/6抑制剂联用，治疗NSCLC患者和结直肠癌患者的疗效。
Mirati已经与诺华（Novartis）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司达成临床合作协议，检验adagrasib与诺华的SHP２抑制剂TNO155，以及勃林格殷格翰的泛KRAS抑制剂BI 1701963联用的效果。在投资者会议上，Mirati展示了一名接受adagrasib和TNO155联合治疗的病例。这名患者不但接受过化疗、PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，而且接受过另一种KRAS G12C抑制剂的治疗。这名患者在接受组合疗法之后，肿瘤体积缩小了60%，他目前仍然在接受治疗。
▲接受adagrasib和TNO155组合疗法的一名NSCLC患者的病例分析（图片来源：Mirati公司官网）
潜在“first-in-class”KRAS G12D抑制剂的积极临床前实验结果
除了KRAS G12C突变，KRAS G12D突变也是一种驱动肿瘤发生的KRAS基因突变，它在结直肠癌和胰腺癌患者中出现的频率远高于KRAS G12C。Mirati公司开发的MRTX1133是一款潜在“first-in-class”KRAS G12D特异性抑制剂，它能够与激活和失活状态的KRAS G12D突变体可逆结合，并且抑制其活性。MRTX1133对KRAS G12D的特异性是野生型KRAS的1000倍以上，并且半衰期超过50小时。
在体外实验中，MRTX1133展现出剂量依赖性抑制KRAS信号通路的活性，并且在胰腺癌、和结直肠癌的动物模型中，与对照组相比显著降低携带G12D突变的肿瘤大小。
▲MRTX1133在动物模型中的效果（图片来源：Mirati公司官网）
Mirati公司还在报告中讨论了adagrasib单药治疗结直肠癌患者和其它癌症类型患者的数据，以及对携带KRAS G12C和STK11基因突变的NSCLC患者的疗效数据。同时携带这两种突变的患者对化疗和免疫检查点疗法的应答尤其不良。点击文末“阅读原文/Read more”，即可下载Mirati Therapeutics公司的临床试验报告PPT文件。
参考资料：[1] MIRATI THERAPEUTICS REPORTS INVESTIGATIONAL ADAGRASIB (MRTX849) PRELIMINARY DATA DEMONSTRATING TOLERABILITY AND DURABLE ANTI-TUMOR ACTIVITY AS WELL AS INITIAL MRTX1133 PRECLINICAL DATA. Retrieved October 25, 2020, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx[2] Investor Event at the EORTC-NCI-AACR Virtual Conference. Retrieved October 25, 2020, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/2020/10/Investor-Event_Triple-Meeting_25October2020_vFF.pdf[3] Kim et al, (2020) Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.044[4] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002
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