抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？ | 药明康德全球论坛实录
▎药明康德/报道
编者按
在近期举办的2021药明康德全球论坛上，40多名行业顶尖意见领袖跨越时空，分享经验教训以及对未来创新机遇的独到见解。为期3天的精彩讨论吸引了全球超过6000名生物医药行业同道线上参会。
为了便于更多新老朋友领略、重温专家洞见，药明康德内容团队持续推出论坛所有10场讨论的文字实录。第6篇的讨论主题为“抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？”更多报道请关注“药明康德”公众号。
上世纪90年代初，美国指出，20世纪的最后十年是“脑的十年”，防治脑疾病被列入重点计划。这一举动很快在国际上得到响应，许许多多医药研发者向攻克神经系统疾病发起挑战。21世纪过去了二十年，今天我们对阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经系统疾病有了多少新的认识？未来的十年、二十年里，我们将在何时迎来哪些变革性疗法？
此次的药明康德全球论坛上，由辉瑞全球业务开发副总裁兼辉瑞风险投资高级管理合伙人Barbara Dalton博士主持，多位致力于在神经领域开发新疗法的领军人物，在线分享了他们对未来的预测。
▲参会嘉宾
早期诊断的挑战和机会
Barbara Dalton博士：本场讨论的主题是，“抗击衰老与神经系统疾病：只差临门一脚？”我想先界定一下主题中的“神经系统疾病”，特指神经退行性疾病，针对的是“已发育成熟的大脑”，而非大脑在发育过程中发生的疾病。我想先请哈佛大学的Rudolph Tanzi教授给我们大致介绍下阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗策略。
Rudolph Tanzi教授：从家族性阿尔茨海默病的基因分析到全基因组关联分析（GWAS）研究，我认为遗传在这类疾病中起的作用会像一个“大杂烩”：有的基因在生命早期影响淀粉样蛋白的病理发生，有的基因在疾病一旦真正发动后影响神经炎症，还有很多基因影响突触完整性和神经发育。那么，我们必须做的事情就是在正确的时间、正确处理病理。许多情况下，就意味着要在出现症状前进行治疗。我认为，对于这种疾病来说，将是一个重要主题。
Barbara Dalton博士：这意味着要分为症状前治疗与症状后治疗。关于哪些因素在症状出现前起重要作用，我想接着来问Howard Fillit教授，因为他是阿尔茨海默病药物发现基金会（ADDF）创始执行董事兼首席科学官，ADDF支持的一些前期研究，就是试图找出哪些因素在疾病早期出现，或是哪些条件影响疾病风险、有助于预防疾病发生。
Howard Fillit教授：我也认为已发育成熟的大脑与发育中的大脑并不一样。阿尔茨海默病的主要风险因素是老化，治疗这类神经系统疾病，如果只讨论如何治疗老年斑块等病理现象，我认为是非常狭窄的药物开发策略；相反，真正需要战略性思考的是，如何将老化过程的生物学认识转化为新药。如今，我们已经很熟悉有关老化的生物学，但其中很多认识还从未转化为有效的药理，这将是前进的关键。
正在到来的一个真正突破是生物标志物，将切实使我们把老化生物学转化为新疗法，包括通过血液测试检测β淀粉样蛋白或磷酸化tau蛋白，还有先进的神经成像。
Barbara Dalton博士：我很乐意谈到阿尔茨海默病早期诊断方法的开发，我们都期待有能力在患者出现症状之前做出诊断。可是，识别出还没有出现症状的患者以后呢，我们可以为这些患者做什么？
Howard Fillit教授：随着我们在越来越早的阶段开展AD的临床试验，我们将会获得新的洞见。在心脏病领域，从Framingham心脏研究和其他研究中，我们了解到生活方式的风险因素和各种疾病的合并症影响了心脏病和心肌梗塞的发生率，然后有了他汀类药物的问世。现在，心脏病的治疗是生活方式干预与药物的双管齐下，相当有效。我认为阿尔茨海默病将遵循类似的轨迹。
根据《柳叶刀》委员会的数据，约40%的失智症病例可以通过生活方式和共病管理来延迟或预防。举例来说，我们正在资助Miia Kivipelto教授在芬兰开展的一项临床试验，也就是著名的FINGER研究，她在随机对照试验中表明，综合干预可以减缓认知衰退的速度。
Howard Federoff博士：我想说的一点是，这些疾病实际上是全身性的疾病，临床上看到的与中枢神经系统有关的表现，比全身发生的表现要晚得多。以帕金森病为例。在罹患帕金森病、进行性核上性麻痹或多系统萎缩症等疾病的大概十年前，一部分患者会出现明显的睡眠障碍。这其实在告诉你，发生了一个提前出现的重要病理生理学事件，而运动障碍要到后来才会呈现。全身特征还包括心脏的去（交感）神经支配，神经成像可以检测到。还有一个常见的特征是胃肠道问题，很可能胃肠道在极早期就被牵连，因为错误折叠的蛋白质堆积在肠神经系统。已经有许多研究重复发现，具有突触核蛋白（synuclein）性质的蛋白质似乎有一个发送阶段，从胃肠道上移到脑中。
因此，确定一种高度灵敏、特异、准确，又是无创、经济的方法，对于在临床前阶段发现患者个体将有很大的帮助，这个临床前指的是在出现症状前的很多年。
在阿尔茨海默病中，必然有许多位于上游的东西可作为触发因素。我认为理想情况下将会有细分的早期诊断机制，其中一些机制针对有患病风险的个体进行分析。投入资源来认识如何管理风险，实际上就可以延迟病症表现，甚至完全防止发病。这是一个重大挑战。
未来的一二十年将会非常有意思，我们将前所未有地拥有某种工具，不仅能找到风险，还能量化风险。如果我们能弄清楚如何（通过生活方式）调控这种风险，这是一个大目标。
▲Barbara Dalton博士
Barbara Dalton博士：如何识别出哪些人应该早期检测，通过基因吗？怎么确定一个人到了比如40岁的时候要不要接受早期检测呢？
Howard Federoff博士：我会从公共卫生的角度来思考这个目标，比方说美国医保（Medicare）覆盖的65岁以上患者来年度体检时，可以向他们建议该做什么检查。作为评估的一部分，可能将来会有一个成本很低的无创测试，开始勾画出个体的风险大小，甚至在经过一段时间的检测后，给出一个风险轨迹。这是可以做到的目标。我们很难评判这么做是否经济，也不会有敏感性和特异性百分之一百的检测，这意味着会有假阳性和假阴性。但是当你有很多数据点时，或许会让我们更有信心画出个体的风险轨迹，特别是当你连续测量同一个东西时，你可以知道它的走向意味着风险在增加。
至于三四十岁，我认为今天我们很难评估是不是可以延伸到在这么早的人生阶段通过检测来预测风险。但我确信，更新的科学发现将意味着可能在更早做出检测，并预测出继续保持当前倾向可能会在何时发展出阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病。
我们必须思考，“在人口基础上，这有意义吗？”
Howard Fillit教授：就何时检测、如何预防的性价比问题而言，我完全赞同Howard Federoff博士的观点，我认为，数字技术的革命可以解决他的一部分担忧，还可以让我们通过被动或主动监测获得多个数据点。例如Howard Federoff博士提到了睡眠，我们在ADDF看到现在有很多方法，用各种非常简单的技术主动监测或被动监测睡眠，人们可以在智能手表上查看睡眠，甚至快速眼动睡眠（REM）行为。还有一些被动使用的方法更敏感，通过计算机分析语音、言语、动作等。这就让筛查变得容易很多。因为如果人们只要被动参与监测，实际上就不需要主动招募患者。
我认为，在早期检测，特别是在预防方面，使用这些真正先进的、令人惊叹的数字技术将是进步的一部分，同时也可以作为临床试验的结果。例如，原有的临床试验中，人们需要每月一次或每三个月来做一次认知测试，而我们如今可以每天通过个人的智能手机，让人们每天被动地做一次认知测试，得到很多数据点。能预防是好事，但如果没有这些便捷的手段，未必有公共卫生的好处，这一点非常重要。
Barbara Dalton博士：关于早期诊断方法在临床疗法开发方面的使用，我还想问Tanzi教授。很多临床研究无法提供结局分析，如果要继续在神经系统疾病领域寻找药物，有什么更容易的方法能识别患者人群、确定是不是有某种药物可以起作用？
Rudolph Tanzi教授：对于阿尔茨海默病这样的神经退行性疾病，一个被大家熟视无睹的真相是，我们是在被动应对。我们一直等到大脑退化到了功能障碍，然后再尝试将其恢复。对于糖尿病，心脏病或其他与年龄有关的疾病，我们不是这样做的。部分原因是，我们没有适合每年评估大脑健康的方法，分别对应疾病发展过程的不同阶段。数字技术可能是神经退行性疾病的通用检测方法，就像检测神经丝轻链（NfL）一样；如果结果不好，再去做Aβ测试和tau蛋白测试；结果也不好，也许需要再去做PET扫描，进一步检查。这是可行的。
然后，你需要拥有能够解决早期病理的药物，在脑部因神经炎症而退变之前，及早靶向淀粉样蛋白、缠结、路易体之类的蛋白病理。许多研究表明，神经炎症杀死的神经元比起初的蛋白质病理引起的神经元死亡多10倍。
怎么才能实现这样的目标呢？一方面，遗传学可以提前预测哪些人需要更早地接受检测，通过生物标记物，通过像Howard Fillit教授提到的体动仪、数字技术和影像学做早筛。
通过早期检测发现将来会有麻烦后，就该是采取行动的阶段了，真正阻止那些早期启动阶段的蛋白病理是可行的措施。如果必须证明一种能阻止淀粉样蛋白、缠结或路易体的药物，可以改善患者的记忆或运动能力，那我们实现不了目标。我认为FDA在2018年2月制定的准则草案是个好消息，其中说如果我们在领域内就生物标志物达成一致，表明症状前阿尔茨海默病已经开始，那么他们将允许开展以消除这些生物标志物为终点的试验；如果我们的药物能够安全地消除这些生物标记物，无论是Aβ还是tau或神经丝轻链，他们都会考虑批准。随后，根据真实世界的证据来验证是否改变了发病率和患病率。我认为这是前进的唯一方法，否则我们只会拥有被动应对的药物，而不是我们未来真正需要的、可以主动迎战的药物。
Barbara Dalton博士：回到神经炎症的作用，这里似乎有一个先有鸡还是先有鸡蛋的问题：炎症、蛋白质、对蛋白质的炎症反应，哪个先发生？我们知道，通常炎症会随着年龄的增长而增加，这可能是由于免疫系统等机能运行下降。是不是说，神经炎症由此开始，阻止细胞完成应做的事情，从而未能清除大脑中积累的蛋白质？
Howard Fillit教授：这是一个重要的问题，也是一个谜题。炎症是老化的一个关键特征，这里指的是全身性炎症，来自各种关节退化、血管损伤，老化所致的多种疾病。而且，全身性炎症确实会通过细胞因子进入大脑，激活小胶质细胞引起神经炎症。还有许多研究，例如我们实验室20年前做的一些研究表明，细胞培养物中的细胞因子会增加细胞中产生的Aβ。也就是说，全身性炎症还会让错误折叠的蛋白质产生得更多。
这还带来了另一个问题，也是我认为与下一代疗法相关的问题：当我们尝试着每次用一两种抗体来清除其中一两种病理性特征的错误折叠蛋白时，可能最终会需要10种不同抗体组成的混合物，因为我们在淀粉沉淀斑块中发现的错误折叠蛋白质越来越多。而老化的真正问题是自噬的失败。这才是多效性开发药物的途径，并且适用于所有老化导致的蛋白质折叠错误的疾病，在发生之前进行干预。当然问题是，自噬在药物开发中一直是很难靶向的生物学过程。但我们已经在朝着目标前进，一些非常特定的自噬阶段可以成药，并且有可能成为一种更具多效性的方法。
▲Howard Fillit教授
对抗衰老：多管齐下，治疗的真正进步
Barbara Dalton博士：接下来，我想来谈谈老化过程，无论是正常的老化也好，还是病理性的老化。老化过程中，抗炎反应确实发生了变化。这导致我们一直在谈论的那些蛋白质、还有某些修饰蛋白质的积累。Irene Griswold-Prenner博士，是Nitrome Biosciences首席执行官兼首席科学官，就你最擅长的蛋白质修饰方式问题，以及它们对衰老的影响，想请你发表评论。
Irene Griswold-Prenner博士：在我看来，有几个因素会同时导致老化和神经退行性病变，比如自噬受损和衰老细胞（senescence），还有端粒长度，等等。但Nitrome公司一直在研究的问题之一，或者说最主要的问题，是氧化应激途径。人们一直到最近才提出氧化应激途径，特别是所谓的硝化事件，作为化学反应，是许多氧化应激和硝化应激的主要终点。已经尝试过并失败的方法有自旋捕集阱（spin traps），高水平的维生素等，因为在老化的大脑中，氧化应激浓度非常之高，以至于那些方法到那时已经无效。
我们很早就意识到，氧化途径中涉及一类隐藏的酶，催化硝化作用。许多小组已经证明，如果硝酸盐化α-突触核蛋白，会驱动其聚集，并导致受帕金森病所影响的神经元死亡。我们在Nitrome已经鉴定出了催化α-突触核蛋白硝化的酶，即突触核蛋白硝化酶，它会驱动特定类型的神经退行性疾病，抑制或敲除这种酶可以抑制帕金森病相关的神经退行性病变。在鉴定这种酶的过程中，我们发现，实际上存在一类酶可以催化多种硝化事件的发生，它们不仅与老化相关的神经退行性疾病有关，也与老化相关的其他疾病有关。
也就是说，我们的发现可能治疗从神经退行性疾病到了某些老化相关的肿瘤、纤维化等多种疾病。这是我们在研究过去没有人了解过的一类酶并能够对其成药时，感到特别兴奋的地方。对于该领域中已经花了数十年做的很多工作，包括抗Aβ、抗突触核蛋白、抗Tau蛋白、自噬抑制剂、神经炎症等，这将提供一种补充。我们将所有这些结合在一起时，我认为将在治疗上取得真正的进步。
Barbara Dalton博士：随着年龄增长，或已经发展出某种神经退行性疾病时，我们是否能够替换掉失去的神经元？有没有真正具有颠覆性的方法，将来能够逆转衰退趋势？不仅是改变神经元减少的速度，而且还可能恢复其活性？
Howard Federoff博士：我认为有充分的理由感到乐观。
先说帕金森病。大多数人认为帕金森病只是一种运动障碍，我们知道这和神经环路的丢失有很大关系。运动功能障碍主要是由于多巴胺能神经支配的丧失，或主要由保留多巴胺能神经元的脑区引起。到确诊之时，中脑黑质已有50%~60％的细胞死亡了。就我们所知，现在有胚胎干细胞移植研究，全世界已有五名患者接受了干细胞来源的多巴胺神经元的移植治疗，可以恢复其功能。这种治疗现在还处于非常初期的阶段，但至少从概念上说明了，可以恢复帕金森病中丢失的神经环路。
阿尔茨海默病要复杂得多，我认为其挑战是突触损失更多，简单的移植范式不一定适用于AD。我完全认同对于神经炎症要尽早发现、尽早治疗。
我也支持Howard Fillit教授的观点，即全身炎症通常早于神经炎症。或许有什么方法可以从这方面着手考虑。
我最后想提的一点是，我们对于中枢神经系统包含干细胞的微环境有足够的了解。我们知道，神经发生虽然受各种因素影响，但仍然会在老年人中发生。随着我们进一步了解如何更换细胞，有一件事情会非常有趣：我们能不能替换它们，并在处于疾病风险或出现病症的情况下用药物增强神经发生，让这些神经环路从头重建？
我认为，这不仅与生长因子有关，还将涉及小分子，它们将轻微调整某些信号通路，有的涉及细胞的多能性，有的专注于某种细胞，最终影响神经环路中的细胞分化并恢复环路功能。因此，我认为这是一个光明的未来。尽管我们今天还不能明确知道有些什么药物，但我们对干细胞生物学有足够的了解，可以预测哪些或许可以成药，哪些有可能让微环境有能力制造更多的细胞，并使细胞最终可以发挥功能。
Rudolph Tanzi教授：我完全同意Howard Federoff的观点，即神经发生具有巨大潜力。几年前，我们在《科学》上发表了一篇论文，研究了阿尔茨海默病的小鼠，这很有趣，如果让它们运动，它们状态会变好。给它们一个转轮，结果就像我们在阿尔茨海默病小鼠中尝试过的任何药物一样好。有趣的是，那些只是坐着观看其他小鼠锻炼的小鼠就不会有那么好的效果。就像在电视上观看体育比赛而不是锻炼身体一样。
所以我们发现运动会诱导神经发生。因此，我们使用药物和遗传疗法来诱导小鼠的神经发生。事实是，它们并没有好转。而且，我们感到困惑的是，阿尔茨海默病小鼠早期的神经发生也被延迟了。因此“运动有什么作用？”这个问题的答案就是生长因子。运动不仅能诱导神经发生，而且能诱导脑源性神经营养因子（BDNF）和另一种蛋白鸢尾素（irisin）。
因此，我们一步一步地前进，诱导神经发生并添加生长因子。我们会使用某种药物或遗传学方法诱导神经发生，并通过模仿运动的另一种药物或遗传学方法来诱导BDNF。对这些小鼠而言，即使淀粉样蛋白、神经炎症、细胞因子、病理仍然存在，但是因为有神经发生……而且我将BDNF看作是神经元生长的养分，它就能帮助这些新的干细胞在阿尔茨海默病的大脑战斗区中存活，然后老鼠基本上就会好转。
因此，我认为首先必须直接针对病理进行干预。淀粉样蛋白缠结出现在早期，神经炎症出在早期和晚期。干预神经炎症的时间可以稍微推后，但是针对斑块和缠结的干预手段要尽早进行。但是我认为，尽管存在病理学未明确的问题，关注并诱导神经发生，帮助神经元自然地回到海马体仍是另一种好方法。
我们现在正在测试营养补充剂来实现这一点，因为有一些补充剂可以诱导神经发生和诱导BDNF，我们正在尝试这些组合药物，因为它们是安全的。我们的想法是希望能找到一些安全的天然产品。
▲Rudolph Tanzi教授
Barbara Dalton博士：我一直认为运动对大脑带来的影响中，增加血流量是非常有帮助的，因为它会对全身起作用，有助于清理一些我们不希望积聚的物质。所以，我想谈一谈最近的热门话题：衰老细胞，也有人称为僵尸细胞。为什么僵尸细胞会出现。它不是活细胞，也不是死细胞。它是一个处于中间、暂停状态的细胞，没有经历正常细胞的凋亡途径。关于要如何对付疾病...除了自噬，我们还要研究衰老细胞如何对各种疾病的神经退化产生影响？就像炎症一样，可能会发生一些广泛的刺激。
Howard Fillit教授：我可以稍微做一下解答。在阿尔茨海默病的动物模型中已经发现衰老细胞相关的分泌表型（SASP），已有针对SASP表型的衰老细胞清除药物的临床试验，并且我们正在资助Wake Forest大学Miranda Lord博士的一项临床试验，这是针对阿尔茨海默病的首次衰老细胞清除药物试验之一，该试验联合使用一种名为dasatinib的酪氨酸激酶抑制剂，以及一种称为槲皮素（quercetin）的抗氧化剂。这是一种在针对衰老表型的动物模型中发现的领先联合疗法。
我认为这有望会成为一种疗法。需要注意的是，理论上可能出现这样一种情况，当大脑中的神经元变成衰老细胞后，它们没有凋亡，可能仍然具有和其他细胞的连接，因此消除这些衰老细胞带来的副作用，可能与肝脏、心脏或肌肉中的衰老细胞不同。
我觉得为衰老细胞表型开发更好的生物标志物是继续前行的重要方法。我们在动物体内和体外都拥有这些标志物，但在临床上真的没有很好的检测方法。而且，我认为现在就像其他靶向药物通路一样。我们需要在大脑中找到这样的生物标志物或衰老细胞表型，不仅可以识别具有这种表型的人，还可以在临床试验中监测治疗的效果。通常，我们现在能够做到的方法是在脊髓液中使用一些探索性生物标志物和炎性生物标志物，正在使用的联合疗法可能会减少这些标志物。因此，我认为这是一个非常有趣的前进方向，但是还处于初期。
Irene Griswold-Prenner博士：我认为该领域非常有趣，并且在最近几年中取得了巨大进步。我要补充一点，我们对抑制细胞死亡通路领域还未获得更多发现。在所有神经退行性疾病的模型中，我们已经清晰描述了细胞凋亡通路，但我们似乎还没有取得很大的进展。所以，也许Howard Fillit更多地了解目前的情况。
Howard Fillit教授：我所了解的是，我们已经对caspase抑制剂进行了很多测试，我想也许是因为副作用，它们在临床上并没有真正走得很远。这是我所知的正在尝试的一种通路。阿尔茨海默病的细胞凋亡病理学没有很多证据。
Irene Griswold-Prenner博士：我在想更有可能的是应激通路，比如内质网应激和JNK应激通路。我们知道，这些通路已经在神经退行性疾病谱的疾病模型中被证实，但在治疗领域还没有太多进展。
Rudolph Tanzi教授：进入治疗领域确实有，我帮助创办了一家公司，他们正在对一种化合物进行试验，这是一种牛磺酸类似物，可以阻止线粒体诱导的细胞凋亡并保护线粒体。还有另一种化合物是苯丁酸（钠）（phenylbutrate），针对内质网中的蛋白质反应。我们将它们组合在一起，进行了肌萎缩侧索硬化（ALS）试验，并且证明有效。9月我们在《新英格兰医学杂志》上发表了论文，然后10月发表了生存结果，现在我们正在向FDA申请批准该药物治疗ALS。
我们正在试图将这款药物在阿尔茨海默病中推进到临床2期。所以，实际上有了进入治疗领域的第一批临床试验，我们正在为此计划，而且我们要不断努力。
这种药物可能在阿尔茨海默病、帕金森病（PD）以及其他的tau蛋白病和淀粉样蛋白病中也有潜力。Howard Federoff也资助了阿尔茨海默病的试验。感谢Howard。
▲Howard Federoff博士
面向未来：基因疗法、ASO疗法带来新希望
Barbara Dalton博士：70年代初期，我还在读大学时，与一位客座讲师Hans Selye在课堂中交流衰老生物学。我一直认为他是衰老学之父。从生物学的角度来看，他也是应激学之父。因为衰老的同时也会涉及应激。如今，我进入医药行业已有近40年的时间。我还记得刚工作时，医药公司里的人们都认为不可能将蛋白质制成药物。而现在，蛋白质已经成为一种主要的药物类型。因为我们有了蛋白质类药物，许多患者能得到更多临床获益。自那时以来，我们已经把药物分子类型扩充得越来越丰富。现在我们有了核酸，有了基因疗法，还有细胞疗法，等等。所有这些新颖的治疗方式是否都会占有一席之地，就像我们几十年前站在小分子药物的角度评价蛋白质那样吗？未来十年最令人兴奋的新分子类型是什么？它会是小分子吗？Howard Fillit谈到过在阿尔茨海默病中目前有过多抗体在研究，这是有问题的。目前我们测试某些细胞疗法的能力有限。也许我们可以使用小分子来刺激体内神经发生。
大家认为未来哪些分子类型最有可能使患者受益？
Howard Fillit教授：我们都知道ApoE4基因是阿尔茨海默病一个巨大的风险因素，携带这个基因的人群约占总人口的20％，占患病数的6％。然而经过30年的研究，我们仍然还无法开发出针对这个靶点的治疗药物。我认为这是因为ApoE4具有非常多的生物学效应。我们已经确定的是，ApoE2基因具有神经保护作用，同时携带ApoE2和ApoE4基因会中和阿尔茨海默病的风险。看起来ApoE2基因确实可以抵消ApoE4的风险。因此，我们一直在为纽约的康奈尔（Cornell）医学院筹集资金，最近又成立了一家名为Lexeo的公司，该公司通过将ApoE2基因插入腺相关病毒并进行脑池内注射来调控ApoE4基因。
这种疗法现在处于1期安全性试验阶段。在非人灵长类动物中的实验已经显示，注射携带ApoE2基因的腺相关病毒，能使非人灵长类动物在大脑中生产ApoE2蛋白。当然，我们还不知道这种疗法是否最终会有效，但在我看来它是一种合理的策略，是尝试解决ApoE4问题的首批试验之一。我对这种基因疗法感到非常兴奋。
另外，我还要提到反义寡核苷酸（ASO），这类药物最近的应用越来越多，例如针对遗传学额颞叶痴呆（FTD）中的C9orf72突变的ASO疗法。
Howard Federoff博士：说到基因疗法的优势，除了可以在某些类型的基因缺陷（几乎都是单基因疾病）中恢复潜在功能之外，另一个吸引力是，它是局部递送的。因此，考虑神经环路的功能障碍以及这些功能障碍和神经退行性疾病的发生部位，就有可能使用基因疗法。我参与的一项研究已经成功进入了1期研究，使用AAV表达胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。基于此项研究成立的一家初创公司，目前正在被收购中，并正在进行临床后期的开发。
尽管大多数人会认为，神经外科手术是一个侵入性很强的过程，但它非常安全。我们已经研究了十多年。当我担任重组DNA咨询委员会（Recombinant DNA Advisory Committee）主席时，我最关注的一件事是，把一种不分裂的病毒因子递送到大脑内，安全性如何。而事实证明它是非常安全的。
Rudolph Tanzi教授：针对有症状的患者并抑制小胶质细胞激活和神经炎症，目前已经有了十几个阿尔茨海默病基因直接作用在先天免疫通路，Howard提到了TREM2，但还有CD33和另一个称为INPP5D的基因（会产生名为SHIP-1蛋白），当这些基因表达增强时，会激活小胶质细胞诱导神经炎症。
因此，我们正在尝试使用ASO关闭CD33。我们刚刚发表了一篇有关RNAi和AAV的论文，或使用针对CD33的抗体方法。但是我认为我们必须更多地关注这些先天免疫基因，这些基因告诉我们神经炎症的靶点是什么，可以像用抗体那样使用ASO进行治疗。而且，顺着这些思路，我认为值得一提的是，我们在3D模型中进行了筛选，并使用了获批的药物，我们发现用于哮喘的一种老药色甘酸（cromolyn）实际上非常有效地发挥了将小胶质细胞从促炎状态回到清除淀粉样蛋白的看家作用。所以是一箭双雕。
Barbara Dalton博士：我想聊一下神经疾病的动物模型，大家对药物开发中使用的动物模型有何看法。
Rudolph Tanzi教授：我们还没有阿尔茨海默病的动物模型。我们有淀粉样蛋白的动物模型，这种小鼠模型使该领域误入歧途了二十年，因为当我们将早发性阿尔茨海默病基因植入小鼠后，它们产生了淀粉样蛋白，但蛋白并没有缠结，导致大家都认为淀粉样蛋白不会引起缠结。事实证明，这是因为没有携带正确的tau蛋白亚型。因此，必须在小鼠体内植入正确的人类tau蛋白亚型，才能获得阿尔茨海默病模型。
Irene Griswold-Prenner博士：我特别喜欢的是诱导多能干细胞模型。我知道它还在培养皿的阶段，但至少它们是从真正的疾病患者中分化出来的。我们可以通过直观的方式来观察疾病，而不是关注我们认为会导致疾病的特定基因。
▲Irene Griswold-Prenner博士
畅想未来：属于大脑的十年终将到来
Barbara Dalton博士：讨论的最后，我想请大家畅想一下20年后神经科学的管线是什么样的？可供患者使用的药物是什么？
Irene Griswold-Prenner博士：我过去关注神经科学领域中某些不那么受关注的疾病，例如多发性硬化（MS）。我刚开始研究MS的时候，还没有可用的药。但那时我就有种感觉——拐点即将到来。当然如今已经很有多有效的发性硬化症药物。我对神经退行性疾病领域也有同样的感觉。我们已经知道，距离要达到的目标还有很长的路要走。在90年代，我们确实取得了很多遗传学方面的进展。现在，我们已经学到了更多的东西，虽然动物模型还不够，但是我们已经获得了很多关于每种神经疾病会如何发展的知识。
我确信，再过20年，每种主要神经疾病适应症都拥有能减缓疾病进程的药物。我并不认为会出现一种能够治愈神经疾病的药物。我们会先找到第一种具有微小效果的药物，对其进行改良，以确保找到一种完全有效的药物，为患者带来真正的改变。
Howard Federoff博士：我相信大多数人类疾病实际上都是生物网络疾病。因此，不会有一个单一的节点成为“万能药”，最终要么降低疾病表现的倾向，要么纠正疾病表现。所以，我们正在关注基于生物网络的药物发现，这最终将意味着当我们知道了如何调节网络，就可以使用多种药物组合治疗。我认为癌症是现在的典型代表。
我相信这些网络的性质会有所不同。对于不同类别的患者，它们将有所区别。这不仅仅和患者的实际年龄有关。我认为不同患者之间病理生理学将具有根本性的区别，这种差别是可以成药的，但不一定都是用小分子药物。可能会有组合疗法，其中可能包括基因疗法，也许甚至包括细胞替代疗法，但这里我认为主要目标是，别再以为单个靶点就足够了。
尽管具有挑战性，并且不属于医药行业过去涉足的方向，但我认为现在发病机理告诉我们，从遗传学和表观遗传学的角度来看，我们必须开始思考生物网络。思考它们的功能，以及如何发展网络，以便生产与临床获益关联的药物。
Howard Fillit教授：我认为我们从癌症外推来描述的是一种精准医疗模型，在该模型中，我们会发现阿尔茨海默病患者的多种亚型，我们谈论过神经炎症，有些患者有神经炎症，有些则没有。我认为在表观遗传学，大脑的代谢紊乱，血管变化这些地方都有差异。因此，我认为将会对患者进行分型。在过去的五到十年中，我们在生物标志物的神经影像学和血液检查方面取得了革命性的进步，这将为阿尔茨海默病的精准医疗铺平道路，就像它们为癌症铺平道路一样，我们不再认为肿瘤是器官特异性的，而是将肿瘤看作细胞，鉴定它们的表型。
因此，我认为我们将在生物标志物方面取得巨大进步，这将使精准医疗手段成为现实，不仅可以区分所有这些不同的亚型并通过生物表型表征患者，还可以针对能够解决这些不同表型问题的药物进行临床试验，因此，正如我所说，我们将拥有针对多种通路的联合疗法。我认为这将是未来的趋势。我们将拥有精准医学的联合疗法，而且我认为我们将会拥有很多药物。
我要说的最后一件事是，我们的领域至少比癌症落后30-35年。我们花了很长时间学习如何进行严格、充分、可靠的临床试验。而且我不得不说，举个例子，aducanumab研究是我们明确知道患者是谁，什么样的患者入组的首批研究之一。我们有一个可靠的生物标志物，它是该药物的靶标，该药物在其药理中起作用，它从大脑中清除了所有淀粉样蛋白。最后一步评价该药物是否有效，现在取决于FDA。但关键是，在2020年，我们终于可以说，我们知道如何真正进行临床试验，并且今后会越来越好。我认为，这些真的会加速2040年时发生的进展。
Rudolph Tanzi教授：我同意小组成员在回答这个问题时所说的一切。但我认为在2040年，未来人们将会回头来看现在的我们，并且为我们在大脑退化到功能失调的地步才开始治疗感到震惊，这种应对神经变性的方法在他们看来是荒谬的。而且，我们还将会有早期预测项目，根据遗传学决定你何时需要开始进行早期检测，根据血液测试以及必要时的成像或数字技术进行早期检测，然后设立可执行的预防措施。
然后在这时，你开始应对那些早期病理。我想说，如果淀粉样蛋白是火柴，缠结就是扩散的灌丛火，如果慢性创伤性脑病（CTE）是火柴，缠结就是灌丛火。20岁时在橄榄球运动中撞到头，可能要到50岁才会得CTE。所以这些疾病需要时间。因此，如果您想应对斑块和缠结等早期病理，则必须在出现症状之前十年或更早进行干预。我并不感到惊讶，如果你要针对淀粉样蛋白，面对已经患有痴呆症的患者，他已经出现了严重的神经炎症，那么你所做的就像试图通过熄灭火柴来扑灭森林大火一样。
因此，我认为我们必须认识到这一点。FDA应该与我们合作，未来将是早期预测，早期发现，早期干预，结合针对斑块和缠结，还有基因显示的神经炎症的发展步骤。但是现在，如果我们真的有到2040年会出现症状的患者，我们就必须做出切实的反应，我认为唯一的希望就是扑灭神经炎症的森林大火。现在吹灭火柴和斑块、缠结的灌丛火已经为时已晚。
Barbara Dalto博士：非常感谢大家今天进行的讨论。我也期待着2040年神经领域的光明前景。非常感谢。
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