减少一半坏胆固醇！再生元“first-in-class”降脂疗法今日获批
▎药明康德内容团队编辑
今日，再生元（Regeneron）公司宣布，该公司开发的“first-in-class”降脂疗法Evkeeza（evinacumab-dgnb）已经获得美国FDA批准，用于和其它降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的疗法联用，治疗12岁以上纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者。新闻稿指出，Evkeeza是FDA批准的第一款结合并阻断血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）功能的靶向疗法。
冠心病是全球范围内导致死亡的首要原因之一，而血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平过高，是导致动脉粥样硬化和心脏病发作的重要风险因素。在降脂疗法的开发方面，他汀类药物和PCSK9抑制剂的出现让很多患者能够将LDL-C水平控制在正常范围内，但是有些患者对这两类降脂疗法的应答不佳，其中包括HoFH患者。
HoFH是一种罕见的遗传病。患者低密度脂蛋白受体功能丧失，导致LDL-C水平严重升高。这些患者在年龄较小时动脉粥样硬化性疾病和心血管事件风险就很高，如果不加干预，他们通常在20岁左右就会出现动脉粥样硬化。
图片来源：123RF
ANGPTL3是降脂疗法开发领域的新兴靶点。它是肝脏分泌的一种蛋白，在调节甘油三酯和胆固醇水平上具有关键性作用。人类遗传学研究已经表明，由于基因突变导致ANGPTL3功能丧失的个体，心血管疾病风险可以降低约40%。Evkeeza旨在通过与ANGPTL3结合并阻断其功能，降低LDL-C和包括甘油三酯在内的其它脂类水平。
这一批准得到了名为ELIPSE的3期临床试验的支持。这一试验的最终结果已经在《新英格兰医学杂志》上发表。试验结果显示，在接受治疗24周以后，Evkeeza治疗组与对照组相比，LDL-C水平降低49%（p<0.0001）。LDL-C在接受治疗后2周内就开始出现降低，而且在为期24周的临床试验和为期48周的开放标签扩展试验中得到维持。
▲接受Evkeeza治疗的患者LDL-C水平显著降低（图片来源：参考资料[2]）
ANGPTL3目前得到了多家生物技术和医药公司的关注。靶向这一新兴靶点的方式多种多样，除了单克隆抗体之外，在研治疗模式还包括反义寡核苷酸（ASO）、RNAi、以及基因编辑疗法。它们有可能延长患者接受治疗的间隔时间，提高接受治疗的依从性，甚至可能达到一次治疗，终生受益的效果。下面，我们来看一看目前靶向ANGPTL3的在研疗法。
▲部分靶向ANGPTL3的在研和获批疗法（数据来源：公开资料，药明康德内容团队制图，点击可见大图）
Ionis/辉瑞
Ionis pharmaceuticals和辉瑞联合开发的vupanorsen是一款靶向ANGPTL3的反义寡核苷酸疗法。它使用了Ionis的配体偶联反义（LICA）技术，靶向降低肝脏中的ANGPTL3蛋白水平。
在2a期临床试验中，vupanorsen在高脂血症、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者中显著降低甘油三酯水平。在接受剂量为80 mg（每四周一次）的vupanorsen治疗的患者中，与安慰剂相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%（p<0.0001）。
▲Vupanorsen在2a期临床试验中剂量依赖性降低患者甘油三酯水平（图片来源：Ionis公司官网）
辉瑞公司已经与Ionis达成合作协议，将负责下一步的临床开发。去年11月，在接受他汀类药物治疗后，非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平仍然过高的患者中进行的2b期临床试验已经完成首例患者给药。这一双盲、含安慰剂对照的临床试验预计招募260名参与者。
Arrowhead pharmaceuticals
Arrowhead公司开发的ARO-ANG3是一款特异性靶向肝细胞的RNAi疗法。在1期临床试验中，它不但表现出良好的安全性，而且间隔4周接受两次注射，可以显著降低患者的ANGPTL3和甘油三酯水平，并且维持疗效长达16周。
▲ARO-ANG3显著降低ANGPTL3和甘油三酯（TG）水平（图片来源：Arrowhead公司官网）
今年1月，Arrowhead已经向美国FDA递交IND申请，申请启动2b期临床试验，检验ARO-ANG3在血脂异常患者中的疗效。该公司高管表示，这一在研疗法可能只需要每4-6个月接受一次治疗，就可以帮助有效控制血脂水平。
Verve Therapeutics
Verve Therapeutics公司的目标是通过一次性的治疗，永久降低人们患上心血管疾病的风险。该公司目前的开发重心之一，是利用腺嘌呤碱基编辑（ABE）技术，通过修改一个碱基，将PCSK9基因或ANGPTL3基因的表达完全关闭。由于单碱基编辑技术直接修改了肝脏细胞的基因组，这种改变可以随着细胞分裂不断传递下去，从而达到“一次治疗，终生获益”的效果。
在临床前非人灵长类动物试验中，靶向ANGPTL3基因的体内碱基编辑疗法能够将动物血液中的ANGPTL3蛋白表达水平降低95%，将血液中的甘油三酯水平降低64%。
图片来源：Verve Therapeutics公司官网
此外，礼来（Eli Lilly and Company）公司的研发管线中也有两款靶向ANGPTL3的在研疗法，一款为靶向ANGPTL3/8的单克隆抗体疗法，另一款为靶向ANGPTL3的RNAi疗法，目前均处于1期临床试验中。
虽然今天再生元公司的Evkeeza只获得批准治疗纯合子家族性高胆固醇血症这一非常罕见的患者群体，但是通过靶向ANGPTL3降低LDL-C和血液中其它脂类水平的治疗策略正在多种治疗模式中得到验证。我们预祝针对这一新兴靶点的在研疗法开发顺利，造福更多心血管疾病患者。
参考资料:[1] FDA Approves First-in-class Evkeeza™ (evinacumab-dgnb) for Patients with Ultra-rare Inherited Form of High Cholesterol. Retrieved February 11, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-in-class-evkeeza-evinacumab-dgnb-for-patients-with-ultra-rare-inherited-form-of-high-cholesterol-301227183.html#:~:text=(NASDAQ%3A%20REGN)%20today%20announced,homozygous%20familial%20hypercholesterolemia%20(HoFH)[2] Raal et al., (2020). Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2004215[3] Verve Therapeutics Gene editing to treat coronary heart disease. Retrieved February 7, 2021, from https://www.vervetx.com/wp-content/uploads/JPM-Presentation-011221-Final-Uploaded.pdf[4] ARO ANG3 KOL Webinar. Retrieved February 10, 2021, from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/f0fa647e-54cb-4330-b64d-386a8aa21295[5] Lilly 2020 Business Results. Retrieved February 10, 2021, from https://investor.lilly.com/static-files/c03e912c-c3fd-49b4-b383-fb0debe5b2f3[6] Ionis. Retrieved February 10, 2021, from https://ir.ionispharma.com/static-files/338f1c69-4d49-42a3-ba7d-c01734248df8