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今日，诺华（Novartis）公司公布了其靶向放射配体疗法（radioligand therapy, RLT）177Lu-PSMA-617的最新3期临床试验结果。试验结果显示，177Lu-PSMA-617与最佳标准治疗相比，将PSMA阳性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的死亡风险降低38%。这项研究的详细结果将在今年ASCO年会上以全体大会口头报告的形式汇报。
同日，拜耳（Bayer）公司宣布，将收购致力于开发放射配体疗法的Noria Therapeutics和PSMA Therapeutics公司，继续扩展该公司的RLT研发管线。RLT已经有了超过40年的开发历史，近年来，随着技术革新，这一领域正在迎来复兴。
放射性疗法是癌症治疗的支柱之一，然而放疗虽然能够有效杀死癌细胞，但是它经常“不分敌我”，在杀死癌细胞的同时也会对健康细胞造成损伤，从而产生严重的副作用。因此，放射性疗法的研究方向就是如何在保持对癌细胞的疗效的同时，减少对健康细胞的损伤。RLT将放射性同位素连接在能够与肿瘤特有的抗原相结合的分子上，从而让产生的放射线更为集中在肿瘤组织局部，从而减少对周围和全身其它健康组织的损伤。
▲外部放疗（a）和RLT（b）之间的区别（图片来源：参考资料[3]）
诺华（Novartis）公司开发的177Lu-PSMA-617就是这样一种放射性配体疗法。它是一种能够与前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合的小分子化合物，PSMA在超过80%的前列腺癌中高度表达，因此是一个很具有潜力的治疗靶点。177Lu-PSMA-617释放的辐射只能够在很短的距离里起作用，因此限制了对周围健康细胞的损害。
▲177Lu-PSMA-617疗法简介（图片来源：诺华官网）
在名为VISION的3期临床试验中，接受177Lu-PSMA-617治疗的患者与接受最佳标准治疗（SOC）的患者相比，中位总生存期延长了4个月，死亡风险降低38%（HR=0.62， 95% CI：0.52，0.74）。同时，177Lu-PSMA-617将患者出现放射学疾病进展或死亡的风险降低60%（HR=0.40，99.2% CI：0.29，0.57）。在安全性方面，177Lu-PSMA-617组出现治疗相关不良事件的比例（85.3%）高于对照组（28.8%）。
诺华公司早在2018年就开始在RLT领域布局，它通过收购Advanced Accelerator Applications公司收获了获批疗法Lutathera，并且通过收购Endocyte获得了177Lu-PSMA-617。今年，该公司继续布局RLT，投资致力于开发基于α粒子放射疗法的Aktis公司。目前，RLT为诺华公司的四大抗癌技术平台之一，该公司有超过15个研究和发现项目，致力于推出新一代抗癌RLTs。
而拜耳公司的研发管线中也有多款基于α粒子的RLT，分别靶向PSMA抗原和HER2抗原。该公司的Xofigo是一款已经获批治疗转移性mCRPC的α粒子疗法（基于放射性同位素氯化镭）。通过今日宣布的收购，拜耳将获得基于同位素锕-225（actinium-225）的差异化α粒子疗法的开发权益。这也是一种靶向PSMA的放射性配体疗法。与依靠β射线的RLT相比，α粒子在组织中生效的距离更短，但是在有效距离内对细胞的杀伤效果更强，因此如果能精准地靶向递送到肿瘤内部，可能具有更好的效力/风险比。
Nature Reviews Drug Discovery上发表的一篇综述指出，2013年美国FDA批准Xofigo上市是放射性配体疗法领域的一个重要转折点。此前，对于出现骨转移的mCRPC患者没有有效疗法。Xofigo的显著疗效和FDA的批准重新燃起了研究人员对放射性配体疗法开发的热情。在过去10年里，关于α粒子疗法的研究数目翻了接近6倍。
▲α粒子放射性药物疗法研究发表文章数目在近年来激增（图片来源：参考资料[4]）
综述的作者指出，与其它抗癌疗法相比，将作用距离很短的放射性药物递送到肿瘤中的放射性药物具有多种优势，包括可以通过成像来计算影响疗法疗效和安全性的用药剂量，而且这种疗法的一个特性是几乎所有肿瘤的常规耐药性机制对它都没有影响。随着更具有特异性的肿瘤相关靶点的发现，放射化学的进步，以及放射性核素（radionuclides）生产方面的改良，这一已经拥有超过40年历史的领域正在吸引高度关注。参考资料：
[1] Novartis 177Lu-PSMA-617 significantly improves overall survival and radiographic progression-free survival for men with metastatic castration-resistant prostate cancer in Phase III VISION study. Retrieved June 3, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-177lu-psma-617-significantly-improves-overall-survival-and-radiographic-progression-free-survival-men-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
[2] Meet Novartis Management 2020. Retrieved June 3, 2021, from https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/meet-novartis-management-2020-presentation.pdf
[3] Bayer acquires Noria and PSMA Therapeutics to expand portfolio in prostate cancer. Retrieved June 3, 2021, from https://media.bayer.de/baynews/baynews.nsf/id/en-doccheck-disclaimer?OpenDocument&dcp=Bayer-acquires-Noria-and-PSMA-Therapeutics-to-expand-portfolio-in-prostate-cancer&pi=2021-0115&ccm=
[4] Sgouros et al., (2020). Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0073-9.
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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