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肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一，其中大约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。近年来PD-1抑制剂的发展让很多转移性肺癌患者得到了新治疗手段，然而大部分患者仍然对免疫检查点抑制剂没有应答。其中一个重要原因是很多患者的肿瘤是所谓的“冷”肿瘤，这些肿瘤附近几乎没有被激活的抗癌T细胞。免疫检查点抑制剂的作用是解除PD-1介导的对T细胞的免疫抑制，如果没有T细胞，免疫检查点抑制剂也没有“用武之地”。近日，在Nature Medicine上发表的一项研究显示，使用肺癌患者自己的免疫细胞作为细胞疗法，可能让部分对PD-1抑制剂没有反应的NSCLC患者获得持久的缓解。在这项概念验证临床试验中，两名患者的肿瘤完全消失并且缓解持续一年半以上。
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是离开血液循环，迁移到肿瘤附近的淋巴细胞。它们像是从身体各处奔往前线，与癌细胞作战的“士兵”。它们可以起到杀伤癌细胞的作用。肿瘤中TIL的多少是预测癌症患者预后和对免疫疗法反应的重要指标。然而很多肿瘤附近出现的TIL太少，并且被肿瘤微环境中的多种因素抑制了杀伤癌细胞的能力。因此，研究人员想到的策略就是提高它们的数目，并且增强它们的战斗力。早在1988年，美国国家癌症研究所（NCI）的Steven Rosenberg博士和他的同事们就在《新英格兰医学杂志》上发表研究，显示从转移性黑色素瘤组织中分离，在体外通过IL-2刺激培养并增殖的TIL，在注回患者体内后能够为60%的患者带来缓解。
TIL疗法虽然对黑色素瘤的效果显著，但是在治疗其它类型癌症时的效果却不明显。近年来，随着研发人员的不断努力，TIL疗法在更多癌症类型中表现出活性，这项治疗NSCLC的研究就是一个典型的例子。
在这项研究中，研究人员从晚期NSCLC患者中通过手术切取了肿瘤组织，并且从中分离出TIL细胞，在体外通过IL-2刺激让它们扩增。在接受手术治疗之后，这些患者接受了PD-1抑制剂nivolumab的治疗，并且监控治疗效果。如果患者在接受PD-1抑制剂治疗后疾病出现进展，则接受一次性的TIL疗法的治疗，并且随后继续接受PD-1抑制剂的维持治疗。试验结果显示，在16名接受治疗的患者中，11名患者在接受治疗1个月后出现肿瘤缩小，综合来看肿瘤的大小缩小了35%。值得一提的是，有两位患者获得完全缓解，而且在接受治疗一年半之后仍然处于“无癌”的状态。“这种情况下很多患者的生命只有几周或几个月，”加州大学旧金山分校的病理学家Roberto Ruiz-Cordero博士表示，“因此至少两名患者能够获得完全缓解并且持续一年半是很出色的结果。”
▲接受TIL疗法治疗的患者表现，蓝线和蓝色柱为完全缓解患者（图片来源：参考资料[2]）
提到细胞疗法，我们可能首先想到的是CAR-T细胞疗法和T细胞受体（TCR）细胞疗法。CAR-T疗法在治疗血液癌症方面已经获得了良好的效果，然而在治疗实体瘤方面的效果并不显著。一个主要问题是发现在肿瘤表面表达的特异性抗原十分困难，TCR细胞疗法因为能够靶向肿瘤内部的抗原，目前在多项临床研究中用于治疗实体瘤。与CAR-T和TCR细胞疗法相比，TIL的区别在于它不需要经过基因工程的改造。而且，由于TIL疗法由靶向癌细胞中多种抗原的T细胞组成，因此可以通过多个靶点激发对癌细胞的细胞毒性反应。而CAR-T和TCR-T细胞疗法通常只能靶向一个抗原，这让癌细胞更容易对它们产生耐药性。此外，由于TIL疗法使用的细胞是迁移到肿瘤中的天然TIL细胞，研究人员目前还未观察到它们的脱靶效应和激发细胞因子释放综合征的现象，它可能避免困扰CAR-T和TCR-T细胞疗法的毒副作用。
▲TIL疗法与CAR-T，TCR-T细胞疗法和免疫检查点抑制剂的比较（图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网）
在这项研究中，对TIL疗法的分析也验证了它能够靶向多种肿瘤相关抗原的特点。对一名获得完全缓解的患者的分析显示，他的TIL细胞中不但携带着针对只在这名患者中出现的新抗原（neoantigen）的淋巴细胞，而且携带着针对在这名患者中异常高度表达的多种癌症睾丸抗原（cancer testis antigen）的淋巴细胞。而且在TIL疗法注射到患者体内后，这些淋巴细胞在体内大幅度扩增，并且持续时间达到至少一年，有望为患者带来持久的疗效。
▲一名获得完全缓解的患者的TIL细胞包含针对多种肿瘤相关抗原的淋巴细胞，并且在输入患者体内后大幅度扩增（图片来源：参考资料[2]）
今年6月， Iovance Biotherapeutics公司宣布，该公司开发的TIL疗法LN-145在治疗转移性NSCLC患者的临床试验中也获得积极初步结果。LN-145单药治疗的总缓解率达到21.4%，包括一名获得完全缓解的患者。此外，该公司的TIL疗法在治疗黑色素瘤和子宫内膜瘤方面都显示出良好的效果。治疗黑色素瘤的TIL疗法有望在明年递交监管申请。近日发表的一篇综述文章指出，在2011~2020年间，总计有22种不同的TIL产品在79个不同的临床试验中接受评估。目前仍然有43个临床试验仍在进行中。TIL在临床试验中用于治疗的肿瘤类型也不再局限于黑色素瘤，而在向肺癌、卵巢癌，肝癌，乳腺癌等多种癌症类型扩展。
▲在临床试验中接受评估的TIL疗法的特征（图片来源：参考资料[6]）
虽然TIL疗法在近年来取得了长足的进步，但是生成足够的TIL细胞仍然是研发人员需要面对的挑战。在这项研究中，研究人员需要8周的时间才能产生足够的TIL细胞用于治疗，这可能延误重病患者的治疗。如何加快TIL细胞疗法的制造是业界需要解决的重要问题之一。目前，Iovance Biotherapeutics公司的第二代生产工艺能够将TIL疗法的制造压缩到22天。
图片来源：Iovance Biotherapeutics公司官网TIL疗法面对的另一个挑战是疗效的稳定性难于评估，因为它们是通过从患者肿瘤中分离出来的TIL细胞扩增产生的，而这些TIL细胞中，能够对肿瘤产生强力杀伤效力的细胞只是其中的一小部分，它的比例是多少事先很难估计，这导致TIL疗法的疗效在不同患者之间可能存在很大的差异。美国国家癌症研究所的Steven Rosenberg博士采取的策略是对TIL细胞进行筛选，将识别新抗原的T细胞进行扩增并且输回患者体内。然而，加一步筛选的过程又会延长疗法的生产时间。
▲TIL疗法的两种生产策略，筛选靶向肿瘤相关抗原或者不进行筛选（图片来源：参考资料[6]）
目前，下一代TIL疗法的开发旨在通过基因工程对TIL细胞进行改造，提高它们的存活能力和抗癌活性。通过在TIL细胞中导入表达IL-2或IL-12细胞因子的转基因，经过改造后的TIL细胞可能在体内具有更长的持久性。另一种策略是通过CRISPR基因编辑技术来敲除抑制T细胞功能的蛋白。去年，明尼苏达大学（University of Minnesota）的研究人员发现，在TIL细胞中敲除名为CISH的免疫检查点蛋白能够提高T细胞的抗癌活性。他们已经启动一项临床试验，在胃肠道癌症患者中检验这一方法生产的TIL细胞疗法的效果。我们期待随着对免疫肿瘤学的深入理解和创新科技的进步，TIL疗法能够早日为更多类型的癌症患者带来持久的缓解。
参考资料：
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[4] Iovance Biotherapeutics Reports Second Quarter and First Half 2021 Financial Results and Corporate Updates. Retrieved August 16, 2021, from https://ir.iovance.com/news-releases/news-release-details/iovance-biotherapeutics-reports-second-quarter-and-first-half
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[6] Wang et al., (2021). Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Medicine, https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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