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今日，礼来公司（Eli Lilly and Company）和Lycia Therapeutics宣布达成为期多年的研发合作和许可协议。将利用Lycia公司的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）蛋白降解技术，发现、开发和推广靶向创新靶点的蛋白降解疗法，涉及免疫学和疼痛等多个治疗领域。Lycia公司将获得3500万美元的前期付款并有可能获得超过16亿美元的里程碑付款。Lycia公司由“麦克阿瑟天才奖”得主，斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi教授联合创建，去年6月走出隐匿模式不久，就被美国化学会（American Chemical Society, ACS）旗下C&EN网站评为2020年值得关注的10家初创公司之一。如今靶向蛋白降解已经成为新药研发的热点领域之一，那么Lycia公司的技术有何独特之处？
目前，包括PROTAC分子和分子胶在内的靶向蛋白降解疗法受到了广泛的关注。这些靶向降解剂通过将靶标蛋白与E3泛素连接酶连接到一起，给靶标蛋白打上泛素的标签，将它们送到蛋白酶体中进行降解。日前，辉瑞公司与靶向蛋白降解疗法的明星公司Arvinas达成20亿美元的合作。根据Nature Reviews Drug Discovery发布的一篇综述文章，到2021年年底，将至少有15款蛋白降解疗法进入临床开发阶段。不过使用蛋白酶体降解的靶标蛋白大多为细胞内蛋白，而人类的蛋白质组中有大约40%的蛋白为细胞外蛋白和细胞膜蛋白。那么有没有办法像靶向降解细胞内蛋白一样也能够靶向降解这些蛋白？在2020年7月，Bertozzi教授的研究团队在《自然》杂志上发表了突破性研究，介绍了称为LYTAC的蛋白降解技术。这一技术将靶向细胞外蛋白的抗体或小分子与能够和细胞表面表达的CI-M6PR受体结合的寡糖肽（oligoglycopeptide）偶联在一起。这种双特异性分子的一端能够与细胞外蛋白结合，另一端能够与CI-M6PR受体结合，形成的复合体会被细胞吞噬，并且送到溶酶体中进行降解。在这项研究中，科学家们成功使用这一技术降解了多种和疾病相关的靶标蛋白，包括Apoe4，EGFR，CD71和PD-L1，为靶向降解细胞外蛋白做出了概念验证。
▲LYTAC蛋白降解技术与PROTAC和其它蛋白降解技术的图解（图片来源：参考资料[2]）
不过，靶向降解细胞外蛋白的降解技术发展为能够进入临床试验的候选疗法还有很多路要走。最初使用LYTAC技术的降解剂是基于靶向细胞外蛋白的单克隆抗体。由于分子量较大，它们介导的蛋白降解效率不高。而且，CI-M6PR是一种在所有细胞上都表达的受体，CI-M6PR介导的蛋白降解可能会在全身范围内导致靶标蛋白的降解，它的副作用也是人们担心的问题。
科学的创新并没有停止，今年3月，Bertozzi教授的研究团队，和威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison）Weiping Tang教授的研究团队分别发表论文。描述了组织特异性LYTAC蛋白降解剂的开发。
在这两项研究中，科学家们将特定的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）与靶向细胞外蛋白的抗体或者多肽连接在一起。GalNAc偶联技术已经在将RNAi疗法靶向递送到肝脏方面得到广泛的应用。它通过与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，介导RNAi进入肝细胞。这两项研究表明，将GalNAc与靶向细胞外蛋白的抗体或者多肽偶联，也能够成功引导肝细胞对细胞外蛋白的吞噬，从而完成组织特异性LYTAC降解。
▲GalNAc偶联制成的LYTAC降解剂能够介导肝脏特异性蛋白降解（图片来源：参考资料[4]）
而且，Bertozzi教授的研究团队发现，通过化学合成的一款分子量为3.4 kDa的多肽链与GalNAc偶联之后，能够有效介导多种肿瘤相关整合素的降解，在体外实验中抑制肿瘤细胞系的生长。这一发现意味着LYTAC分子的设计不需要基于抗体或者抗体片段。
上周，耶鲁大学化学系David Spiegel教授的研究团队在Nature Chemical Biology上发表论文，介绍了称为MoDE-A的小分子降解剂。这种双功能性分子的一端由GalNAc构成，可以与肝细胞表面的ASGPR结合，而另一端可以与细胞外的靶标蛋白结合，介导细胞吞入靶标蛋白，送到溶酶体进行降解。这种双功能性分子不包含多肽或者蛋白成分，可以完全通过化学合成。在这一研究中，细胞培养和动物实验结果显示它们可以有效介导细胞外抗体的降解。
▲靶向降解细胞外蛋白的小分子降解剂MoDE-A的设计和化学结构（图片来源：参考资料[3]）
Nature Chemical Biology发表的评论文章指出，GalNAc-LYTAC和MoDE-A的发现代表着基于溶酶体的靶向蛋白降解领域的显著进步。同时，这些研究也指出了将LYTAC技术推进到临床开发的方向。虽然目前的大多数LYTAC分子是基于和靶标蛋白结合的抗体，但是多肽LYTAC和MoDE-A的成功意味着多肽和小分子可以成为LYTAC蛋白降解剂优化的起点。这些分子量更小的LYTAC降解剂有望带来更好的内化和降解效率，同时可能是达成更好药代动力学指标和口服生物利用度的关键。不过，目前的MoDE-A的稳定性不高，仍然需要进一步优化。即便如此，评论文章作者表示，这些进展为LYTAC蛋白降解剂走向临床开发进一步铺平了道路。靶向蛋白降解疗法的优势在于能够通过降解靶标蛋白，靶向许多传统小分子抑制剂无法靶向的靶标。而LYTAC蛋白降解技术的进步，让在许多癌症和其它疾病中起到重要作用的细胞外蛋白和细胞膜蛋白成为蛋白降解的目标。礼来公司免疫学副总裁Ajay Nirula博士在今天的新闻稿中表示，“我们相信Lycia公司的技术能让我们开发此前认为不可能的靶向疗法，为具有高度未竟需求的患者造福。”
参考资料：
[1] Lilly and Lycia Therapeutics Enter into Strategic Collaboration to Discover and Develop Novel Lysosomal Targeting Chimera (LYTAC) Degraders. Retrieved August 25, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-and-lycia-therapeutics-enter-strategic-collaboration
[2] Lysosome-targeting chimeras evolve. Retrieved August 25, 2021, from https://www.nature.com/articles/s41589-021-00835-1
[3] Caianiello et al., (2021). Bifunctional small molecules that mediate the degradation of extracellular proteins. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-021-00851-1
[4] Ahn et al., (2021). LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nature Chemical Biology, https://doi.org/10.1038/s41589-021-00770-1
[5] Banik et al., (2020). Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-020-2545-9
[6] New class of molecule targets proteins outside cells for degradation. Retrieved August 25, 2021, from https://www.nature.com/articles/d41586-020-02211-w
[7] Ding et al., (2020), Emerging New Concepts of Degrader Technologies. Trends Pharmacol Sci., doi: 10.1016/j.tips.2020.04.005
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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