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日前，4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司宣布，其静脉输注在研基因疗法4D-310在治疗法布里病（Fabry disease）的1/2期临床试验中获得积极中期结果。试验结果显示，4D-310不但表现出可控制的安全性，而且将三名患者体内关键的α-半乳糖苷酶A （AGA）的活性提高到接近或显著高于正常水平。值得一提的是，这些患者因为使用酶替代疗法，体内都存在针对AGA的抗体。新闻稿指出，这是首次临床试验显示，单剂基因疗法能够在这一难于治疗的法布里病患者群体中将AGA酶活性提高到接近或高于正常水平。
法布里病是一种X连锁遗传病，因为基因突变，导致溶酶体中的AGA活性缺失，毒性代谢产物在血管、肾脏、心脏、神经和其它器官中积聚，最终导致慢性肾病、肾衰、心血管病和卒中。目前法布里病的标准治疗为酶替代疗法（ERT），然而它们不但见效较慢，无法解决大脑和神经系统中出现的症状，而且可能引发患者的免疫反应，导致疗效的下降。4DMT的发现平台称为“Therapeutic Vector Evolution”，可以从包含10亿个不同腺相关病毒（AAV）衣壳蛋白的文库中筛选出为特定疾病“量体裁衣”的AAV载体衣壳。它们不但具有更高的组织特异性，而且不会受到患者体内中和抗体的影响，在递送基因方面也更为安全。4D-310由4DMT公司的平台开发的C102衣壳携带表达AGA的GLA基因。C102衣壳经过特定的优化，提高了它转染心肌细胞的能力，可通过静脉输注用于治疗心肌疾病。
▲4D-310的设计导致它具有两种作用机制（图片来源：4DMT官网）
在这项研究中，三名患者接受了4D-310的治疗，在接受治疗前，他们的基线血清AGA水平显著低于正常值，在0到0.42 nmol/hr/mL之间，正常人群的AGA活性为4.44-27.42 nmol/hr/mL。接受单剂4D-310治疗后，两名患者的AGA水平分别达到正常水平的25倍和21倍，而且有毒代谢产物的水平也在接受治疗后显著降低。一名患者在停止接受酶替代疗法后代谢产物维持降低14周，另一名患者在停止酶替代疗法后有毒代谢产物维持降低6周。
另一名接受治疗的患者体内含有高水平的抗AGA抗体，他已经停止接受酶替代疗法的治疗。接受4D-310治疗后，他的AGA活性提高到正常水平的58%，体内有毒代谢产物在头4周降低超过50%，并且维持12周。安全性方面，4D-310表现出可控的安全性特征，无剂量限制性毒性，一名患者出现短暂、自限的非典型溶血性尿毒症综合征，在住院补水和观察4天后出院。患者未接受补体抑制剂治疗，肾功能在未接受进一步治疗的情况下恢复。“我们设计的4D-310具有双重作用机制，它不但能够在靶标细胞中直接表达AGA，而且通过高度和稳定的血清AGA活性，对心脏、血管壁、肾脏等靶标组织提供潜在治疗。”4DMT溶酶体和心脏学临床治疗领域负责人Raphael Schiffmann博士说，“这一双重作用机制让它可能治疗最广泛的法布里病患者群体。”参考资料：
[1] 4D Molecular Therapeutics Reports Interim Results from the 4D-310 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Fabry Disease and Provides Clinical Data Update from the 4D-110 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Choroideremia. Retrieved October 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/10/25/2320157/0/en/4D-Molecular-Therapeutics-Reports-Interim-Results-from-the-4D-310-Phase-1-2-Clinical-Trial-in-Patients-with-Fabry-Disease-and-Provides-Clinical-Data-Update-from-the-4D-110-Phase-1-.html
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