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今日，Dunad Therapeutics公司宣布，与诺华（Novartis）达成研发合作协议，将共同开发新一代口服靶向蛋白降解疗法。诺华生物医学研究所（NIBR）总裁Jay Bradner博士在推文中说：“我们迫不及待地想要用这种化学来攻克严重疾病。”Jay Bradner博士是蛋白降解领域的专家，他是专注于蛋白降解药物开发的C4 Therapeutics公司的创始人之一，率领的NIBR团队已经开发出数十个靶向蛋白降解化合物。那么是什么原因让他看好Dunad的技术？
Dunad的独特平台旨在开发激发特异性降解致病蛋白的单价小分子药物，它们只需与靶标蛋白结合就能够诱导它们的特异性降解。目前，蛋白降解疗法已经是新药开发的热门领域之一，不过很多蛋白降解剂是双功能分子，它们的一端与靶标蛋白结合，另一端与泛素E3连接酶结合，将E3连接酶招募到靶标蛋白附近，给它们加上泛素的“标签”，促进它们被细胞的溶酶体降解。PROTAC分子就是一类双功能分子，多款PROTAC分子已经获得临床概念验证。不过这些双功能或者多功能分子因为包含了与多种蛋白结合的基团，通常分子量较大，化学设计较为复杂，而且可能难于穿过细胞膜进入细胞发挥作用。单价蛋白降解剂的概念并不新颖，选择性雌激素受体降解剂（SERD）的开发已经有多年的历史。此外，基因泰克（Genentech）公司近日在Cancer Discovery上发表的一项研究显示，该公司靶向PI3Kα突变体的抑制剂inavolisib不但能阻断PI3Kα的活性，而且促进PI3Kα的降解。进一步的研究发现，导致癌症的PI3Kα突变会让PI3Kα变得不稳定，加快它们降解的过程。而inavolisib与突变体的结合让它们更不稳定，更容易被降解。所以这一分子具有双重作用机制，它可以阻断野生型PI3Kα和PI3Kα突变体，同时还可以特异性降解突变体蛋白。
▲Inavolisib（GDC-0077）可以特异性降解PI3Kα突变体（图片来源：基因泰克官网）
这些研究的重要性在于打开了靶向蛋白降解的新思路，那就是靶向蛋白降解并不一定需要多功能分子。基因泰克开发inavolisib的研究团队负责人Steve Staben博士去年在Journal of Medicinal Chemistry上发表的文章描述了39种单价靶向蛋白降解剂。
与多功能分子相比，单价蛋白降解剂的分子量更小，可能更容易穿过细胞膜，或者跨越血脑屏障，扩展可以被蛋白降解靶向的靶标类型。Dunad公司的独特平台能够对潜在单价蛋白降解化合物进行高通量筛选，发现具有高度特异性的小分子。而且这一筛选手段并不拘泥于特定靶标类型。根据合作协议，Dunad公司将为至多4个潜在靶标发现单价蛋白降解剂。诺华将提供靶标和配体方面的专业知识，独特检测和模型，并有权获得这些项目的研发权益。Dunad将获得2400万美元前期付款和股权投资，以及研究经费。它还有资格获得高达13亿美元的里程碑付款。Dunad公司联合创始人兼首席科学官Patrick Gunning教授说：“我们很高兴与诺华达成合作。这项合作强调了我们的平台在开发下一代靶向蛋白降解疗法方面的潜力。我们相信，使用单价小分子直接调节靶标蛋白，激发蛋白降解的策略，将显著扩展靶向蛋白降解剂这一治疗模式的应用范围。” 参考资料：
[1] Dunad Therapeutics enters Strategic Collaboration with Novartis to Develop Next-generation Oral Targeted Protein Degrader Therapies. Retrieved November 2, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/dunad-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-next-generation-oral-targeted-protein-degrader-therapies-301413147.html.
[2] On the hunt for monomeric degraders. Retrieved November 2, 2021, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/proteomics/hunt-monomeric-degraders/99/i40
[3] Song et al., (2021). RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy. Cancer Discovery，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0072
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